磁共振新技术DKI和IVIM在中枢神经系统的研究现状

党玉雪，王晓明 审校

中国医科大学附属盛京医院放射科，沈阳 110004

扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)是反映活体组织细胞内外水分子弥散能力(即布朗运动)的无创检查方法，其理论前提是生物体内水分子扩散呈现正态分布，通过采用梯度磁场自旋回波技术成像，间接反映活体组织内微观结构的变化及特点。而扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是一项描绘组织内非正态分布水分子扩散的磁共振新技术，是DWI的扩展[1]。对于显示精细的中枢神经系统的微观结构改变，DKI弥补了传统DWI的不足，从而更具优势。在生物组织内，除考虑组织内水分子扩散外，微循环毛细血管灌注的影响也是不可或缺的。Le Bihan等[2]在20世纪80年代提出了体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)的概念。本文对DKI及IVIM的原理及其在中枢神经系统中的应用综述如下。

1 DKI和IVIM 基本原理

1.1 DKI 基本原理

DKI技术最早于2005年由纽约大学Jensen教授提出[3]，是磁共振扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的延伸，旨在探查非高斯分布的水分子扩散特性的方法[4]，反映组织微观结构的变化。扩散表观系数和峰度系数沿着各个方向通过最小二乘法将DWI信号拟合成：ln[S(b)]=ln[S(0)]－b·Dapp＋1/6·b2×D2app×Kapp，其中S(b)是在特定b值时的信号强度，S(0)为无扩散加权时的信号强度，Dapp为给定方向上的表观扩散系数，Kapp为峰度系数，是一个无量纲的值，用来量化真实水分子扩散位移与理想的非受限高斯分布扩散位移的偏离大小，表征水分子扩散受限程度以及扩散的不均质性[5]。

DTI假定生物组织内水分子的扩散呈高斯分布，可提供沿扩散张量受限方向上的微结构信息[6]，不同b值下扩散信号的衰减呈线性。通常b值设定为1000 s/mm2左右用于常规临床评价，而且探测水分子扩散变化的幅度超过50～100 ms。当b＞1000 s/mm2，水分子扩散信号的衰减开始偏离线性，呈非高斯分布，此时常规DTI模型模拟水分子的信号衰减存在较大误差。DKI 模型即为探查水分子非高斯分布的方法，对于脑组织而言，理论上DKI模型最大b值至少需大于2000 s/mm2。DKI能同时推导出扩散系数和峰度系数，可定量分析水分子扩散受限情况和组织复杂度。

DKI的成像指标与传统的扩散成像完全分离，最常用的有平均峰度(mean kurtosis,MK)，表示沿所有扩散方向的扩散峰度平均值，反映水分子扩散受限的程度。MK是衡量感兴趣区内组织结构复杂程度的指标。其中，K//主要反映沿着轴突方向扩散的信息，K⊥主要反映垂直于轴突方向扩散(髓鞘等)的信息。径向峰度(radial kurtosis,RK)是MK的垂直分量，为非零的扩散受限，其扩散受限主要在径向方向；峰度各向异性(kurtosis anisotropy,KA)指为测量组织不均匀度的各向异性指数，在某种程度上类似于FA，可由峰度的标准偏差给出。

1.2 IVIM 基本原理

IVIM是用于描述体素微观运动的一种成像方法，其技术前提是假设血液的微循环和灌注是非一致性、无条理的随机运动，生物体内微观运动包括水分子的扩散和血液的微循环[7]，后者即反映组织的灌注情况。IVIM成像通过定量参数分别评价其中的扩散运动成分和血流灌注成分，其信号变化与所用b值间的关系可用下面公式来表示：

其中Sb、S0分别代表b取某个b值(b≠0)及b＝0时的信号强度。b值为依赖于扫描序列的扩散敏感因子(gradient factor)，单位为s/mm2；f值为灌注分数，代表感兴趣区内局部微循环的所致灌注效应占总体的扩散效应的容积比率，大小介于0～1之间；D值为纯扩散系数，代表纯的水分子扩散运动(缓慢的扩散运动成分)，单位为mm2/s；D*值为血液微循环产生的假扩散系数，代表体素内微循环的不相干运动(灌注相关的扩散运动或快速的扩散运动成分)，单位为mm2/s(脑内D*约为10×10-3mm2/s)。为了得到这些参数值，至少应用4个不同加权的b值(包括b＝0 s/mm2)来获得信号。当b值在0～200 s/mm2的范围内变化时，通过双指数模型拟合算法即可得到灌注相关信息[2,8-9]。

2 中枢神经系统应用研究现状

2.1 DKI及IVIM评价脑肿瘤中的价值

DKI技术可应用于胶质瘤的分级。有研究[10]证实了DKI技术在胶质瘤分级上的优越性，MK值随胶质瘤级别的增高而增大，而部分各向异性或称各向异性分数(fractional anisotropy,FA)值无明显改变。Sofi e Van Cauter[11]对17例高级别胶质瘤和11例低级别胶质瘤进行比较，通过比较两者扩散的相关参数，得到高级别的胶质瘤中平均峰度、径向及轴向峰度值明显高于低级别胶质瘤，而FA值和平均弥散率(mean diffusivity,MD)值在两者中并无显著差异的结论，从而证实峰度参数较常规扩散参数可以更好地区分高级、低级别胶质瘤，为临床诊断提供了依据。

应用IVIM技术也可为脑肿瘤的良恶性评价提供相关信息。Bisdas[12]对22例患有胶质瘤的患者进行IVIM成像扫描，通过后处理分析指出D*、f值在高级别胶质瘤中显著高于低级别胶质瘤，而D值在低级别胶质瘤中则略高；Hu等[13]通过临床实验分析D*、D值，得到了与Bisdas类似的结论，而f值在高级别胶质瘤中低于低级别胶质瘤。两个实验结论的差异可能源于两个方面，其中一个原因是b值设定的不同，前者共选取14个b值，其中11个在0～200 s/mm2的范围内，其余3个在700～1300 s/mm2的范围内；后者则选取了13个b值，其中5个在0～200 s/mm2的范围内，其余8个在300～3500 s/mm2的范围内。另外一个原因可能是两个试验对感兴趣(ROI)的选取不同，前者ROI选取尽可能多地囊括了肿瘤的实体部分，而后者将ROI设定在DWI信号(b＝1000 s/mm2)强度最高的肿瘤实体部分，这是考虑到胶质瘤内部结构的异质性，尤其对于胶质母细胞瘤和间变性胶质瘤来说，认为肿瘤恶性程度最高的部分更适用于IVIM模型参数的评估。两项实验表明IVIM模型中，参数D、D*及f值可作为术前脑胶质瘤分级的预测评估。

肿瘤血管生成是鉴别良恶性肿瘤最重要的指标之一。肿瘤分泌各种生长因子来诱导新生血管的生长，并且为其提供生长所需的营养物质，这个过程被称为“血管再生”[14]，是肿瘤播散的重要环节。这也是IVIM技术评估肿瘤良恶性的病理生理学基础。

李玉超等[15]通过对良性脑膜瘤的IVIM研究发现，双指数模型中良性脑膜瘤的纯扩散系数D值较正常脑白质升高，灌注分数的f值亦增高。尽管本研究未对脑膜瘤不同病理类型与灌注分数进行相关性分析，但也提示双指数模型能更客观地反映肿瘤组织的DWI信号强度随b值的变化特征，其他研究也证实了这一观点[16]。此外，利用IVIM技术对不同类型脑转移瘤进行分析[17]，认为IVIM的参数测量能反映转移瘤的灌注特性。因为IVIM灌注分数f与脑血管动态对比度敏感性有着很好的相关性[18]，利用这一特性可将非获得性免疫缺陷综合征相关的原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)和脑胶质瘤鉴别开来[19]，而在常规MRI扫描中，两者均呈现出血，坏死，不规则环形强化等影像学特征，难以鉴别。与胶质瘤相比，PCNSL中肿瘤细胞紧紧环绕在正常脑血管周围，致血脑屏障破坏，而其肿瘤本身无明显血供，肿瘤新生血管较少[20]，因而灌注分数f值较低，且灌注分数与脑血容量呈正相关。常规MR难以诊断及鉴别的疾病，IVIM可以从灌注水平提供更详尽的信息。笔者认为IVIM能直接获取肿瘤的局部血流灌注信息，并不纯粹为了诊断，而是希望反应肿瘤的生物学特性。因此，未来应将关注点更多地放在IVIM参数与疾病病理生理机制的联系上，为临床诊疗提供新思路。

IVIM还可用来评价表皮样囊肿、囊性听神经鞘瘤及蛛网膜囊肿[21]。在表皮样肿瘤中，扩散系数ADC值与正常脑组织相似；在听神经瘤中，ADC值与外部水模体显示囊性成分相似；在蛛网膜囊肿中，ADC值与水模体相似，表明其流体性质。由于脑脊液的流动，脑池内脑脊液显示高ADC值，使表皮样肿瘤 显示更加清晰。

DKI就脑肿瘤的扩散特点、IVIM成像就脑肿瘤的扩散及灌注特点可进行无创性综合评价，这对脑肿瘤的早期诊断及鉴别诊断将发挥越来越重要的意义。

2.2 DKI及IVIM评价脑损伤中的价值

在脑损伤的早期诊断中，DKI技术也发挥了至关重要的作用。由于水分子在大脑白质区域中有着高度定向扩散的特性，许多学者都应用DTI技术研究白质异常情况。急性脑损伤后，发生细胞肿胀(细胞毒性水肿)、细胞外间隙减小等一系列改变，表现为MD值减小和/或FA值升高；而在慢性脑损伤后，随着细胞膜的裂解、细胞凋亡，血管源性水肿，导致细胞外间隙增宽，MD值增加和/或FA值降低。研究证明，DTI对白质微观结构的显示十分敏感，然而由于灰质的扩散分布被认为主要是各向同性的，对其不敏感。DKI则可弥补这个缺陷，尤其是为灰质区域、肿瘤微环境、神经退行性疾病的区域及创伤后组织内异质性的研究[10,22-23]提供了更为详尽的微结构的变化信息。Zhuo等[24]制作了大鼠创伤性脑损伤的模型，利用DTI和DKI技术探测在急性期(2小时)和亚急性期(7天)大鼠大脑皮层白质及灰质区域的变化，经分析表明DTI及DKI参数在皮质、海马、外囊和胼胝体均有明显改变。其中，MD和FA在脑损伤急性期时变化有意义，在亚急性期回归到基线水平；而MK无论在急性还是亚急性期都有着明显变化，从而表明DKI技术对于神经胶质细胞反应性增生的相关微结构的改变十分敏感，这是单独应用DTI技术所探测不到的。到目前为止，DTI仅限于白质区域的研究，鉴于DKI对探测灰质区域微观结构的改变也十分敏感，其在探讨全脑损伤病理形态学的改变有着越来越重要的意义。

另外，在针对急性缺血性脑卒中的DKI研究中，Jensen等[25]发现DKI参量的变化较常规扩散系数指标更为显著，提示急性期脑损伤区域水分子扩散受限的不均质变化。利用大鼠大脑中动脉栓塞(MCAO)模型的制备，有学者[26]发现在急性脑缺血期MD损伤区域范围明显大于MK，随着再灌注的进行，MK损伤区域无明显变化，MD损伤区域逐渐缩小，直至两者损伤区域的范围没有显著差异。这说明MD与MK不匹配的区域可能为轻度受损，随再灌注的进程有恢复的可能性；而MD和MK图像显示受损范围随灌注的进行而始终一致的区域则提示受损较为严重。因而DKI能为判断急性脑卒中缺血损伤区域提供较为精准的信息。

由于成人脑组织中水分子的扩散是各向异性的，传统DKI至少施加15个扩散敏感梯度场方向，数据采集需要收集多b值沿着不同扩散方向的DWI图像，导致采集时间很长，可达6分钟甚至更长。Jensen等[3]提出了另一种新的平均峰度MK，与信号强度和峰度张量有更加直接的关系，并且通过4级张量的示踪，展示了MK和峰度张量的简单相关性。通过获取人和动物脑组织的弥散加权图像，比较这种新的平均峰度与传统定义的平均峰度，发现两者具有相似的信息。Hansen等[27]基于此于2013年提出一种新的更快速DKI成像方法，在旋转性不变的前提下，仅通过利用3个b值(包括b=0)的13种采集方式便可获取平均峰度，大幅缩短了平均扩散峰度测量的扫描时间。当其应用于全脑成像时，仅用55秒扫描便可完成数据采集，而其数据的后处理也仅需2秒。与传统的DKI技术相比较，新技术的扩散及峰度系数测量值是准确可靠的，这在模拟的急性脑卒中的大鼠模型实验[28]中已经得到证实。新的快速DKI成像方法对及时准确地诊断急性脑卒中及找到临床治疗方案有着不可估量的临床意义。

IVIM不但可以提供脑组织中水分子运动的定量参数，还能反映脑组织灌注的情况。Neil等[29]在改变动脉血二氧化碳分压条件下，制作了测量大鼠脑IVIM参数的模型，IVIM参数通过抑制血管外的水信号来测量。参数f、D1*、D2*都与动脉血二氧化碳分压呈显著的线性正相关，认为当用于抑制血管外水的信号时，IVIM对于血流的改变很敏感，有潜在发现血流改变的能力，比如与神经元激活相关的血流改变，也可以用于病理状态如中风的分析。Federau等[30]对17名急性脑卒中的患者进行了IVIM成像扫描，结果发现灌注分数f值在梗死灶明显降低。基于量化组织内水分子的扩散运动成分和血流灌注成分的IVIM成像能够对组织微循环内血液动力学进行评价，反映组织的缺血缺氧情况。

IVIM与传统的DWI技术相比，能够更加准确、真实地反映脑组织内分子的扩散运动[8]，IVIM 灌注参数能够反映高氧合状态所致的血管收缩和高碳酸血症所致的血管扩张[31]，这样IVIM可成为定量分析脑灌注的有效且极具前景的成像技术。

2.3 DKI及IVIM在其他神经系统疾病诊断中的价值

近年来，DKI已被初步应用于临床研究。Joseph等[32]率先应用DKI量化评估了注意力缺陷多动障碍(ADHD)儿童与正常儿童脑灰质和白质微观结构的改变与年龄的关系。特别是在径线方向，正常儿童脑白质微观结构显示出明显的峰度增长，而对于ADHD患儿，无论在轴线还是径线方向脑白质微观结构的峰度均没有明显的变化；灰质微观结构与正常儿童相比亦缺乏明显的年龄相关性，只有峰度测量可以发现这些差异。

国内外学者相继将DKI应用于帕金森病(PD)[33]、特发性全身癫痫(IGE)[34]、神经退行性疾病等疾病，MK值的改变能揭示正常老化及疾病进展过程中一系列的组织微观结构的变化，证实了DKI技术在评价组织微观结构上更敏感。值得一提的是，另有文献指出[35]，在转基因亨廷顿病患者中，K//值的降低与有序纤维束的减少及纤维染色异常有关。Zhuo等[24]通过免疫组织化学分析，表明MK值升高与神经胶质细胞反应性增生有关。这就在分子水平上对DKI技术中涉及的各种参数进行了相关性分析，对开展MR分子影像学检测具有重要意义。

Torre[36]认为大脑微血管灌注障碍是轻度认知功能障碍(MCI)的病因之一，董栋等[37]研究发现IVIM可揭示认知损害过程中的脑血流灌注异常，为MCI的诊断及转归预测提供了帮助。

3 小结与展望

综上所述，DKI和IVIM技术对于显示中枢神经系统结构和病变组织较传统MRI技术更具有优势，更加能显示精细微观结构的复杂性，对于脑组织的病理改变更加敏感，故在早期诊断中枢神经系统的疾病中更有价值，也为病情监测和改善预后提供新的窗口。然而这两种新技术在设定最佳b值，提高信噪比，选择最优数据拟合模型及测量数据的准确性等方面仍面临着巨大挑战。相信随着DKI和IVIM技术的发展，其分析脑微观组织的病变结构和机制的理论会更加成熟，扫描方式会更加完善，将会有更广阔的研究与应用前景。

[References]

[1]Shan Y,Lu J,Li KC.Progresses in diffusional kurtosis imaging of ischemic stroke.Chin J Med Imaging Technol,2013,29(12):2046-2048.单艺,卢洁,李坤成.扩散峰度成像在缺血性脑卒中的研究进展.中国医学影像技术,2013,29(12):2046-2048.

[2]Le Bihan D,Breton E,Lallemand D,et al.MR imaging of introvoxel incoherent motions:application to diffusion and perfusion in neurologic disorder.Radiology,1986,161(2):401-407.

[3]Jensen JH,Helpern JA,Ramani A,et al.Diffusional kurtosis imaging:the quantification of non-gaussian water diffusion by means of magnetic resonance imaging.Magn Reson Med,2005,53(6):1432-1440.

[4]Jensen JH,Helpern JA.MRI quantification of non-Gaussian water diffusion by kutosis analysis.NMR Biomed,2010,23(7):698-710.

[5]Wu EX,Cheung MM.MR diffusion kurtosis imaging for neural tissue characterization.NMR Biomed,2010,23(7):836-848.

[6]Zhou CW,Zhang RZ.Status and mission of the breast imaging.Chin J Magn Reson Imaging,2014,5(4):241-245.周纯武,张仁知.乳腺影像学的现状与使命.磁共振成像,2014,5(4):241-245.

[7]Ichiron Y,Winn A,Yoshiro H,et al.Diffusion coefficients in abdominal organs and hepaticlesions:evaluation with intravoxel incoherent motion echo-planar MR imaging.Radiology,1999,210(3):617-623.

[8]Le Bihan D,Breton E,Lallemand D,et al.Separation of diffusion and perfusion in intravoxel incoherent motion MR imaging.Radiology,1988,168(2):497-505.

[9]Le Bihan D.Intravoxel incoherent motion perfusion MR imaging:a wake -up call.Radiology,2008,249(3):748-752.

[10]Raab P,Hattingen E,Franz K,et al.Cerebral gliomas:diffusional kurtosis imaging analysis of microstructural differences.Radiology,2010,254(3):876-881.

[11]Van Cauter S,Veraart J,Sijbers J,et al.Gliomas:diffusion.Kurtosis MR imaging in grading.Radiology,2012,263(2):492-501.

[12]Bisdas S,Koh TS,Roder C,et al.Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MR imaging of gliomas:feasibility of the method and initial results.Neuroradiology,2013,55(10):1189-1196.

[13]Hu YC,Yan LF,Wu L,et al.Intravoxel incoherent motion diffusionweighted MR Imaging of gliomas:efficacy in preoperative grading.Sci Rep,2014,4(12):7208.

[14]Folkman J.Tumor angiogenesis:therapeutic implications.N Engl J Med,1971,285(21):1182-1186.

[15]Li YC,Wang GB,Liu Q,et al.The pilot study of benign meningiomas using intravoxel incoherent motion imaging.J Med Imaing Vol,2014,24(3):461-464.李玉超,王光斌,刘强,等.体素内不相干运动扩散加权成像在良性脑膜瘤中的初步研究.医学影像学杂志,2014,24(3):461-464.

[16]Ding JL,Xing W,Chen J,et al.The comparison between monoexponential and biexponential function of multi-b DWI in evaluation of clear cell renal cell carcinoma.Chin J Magn Reson Imaging,2013,4(4):266-270.丁玖乐,邢伟,陈杰,等.肾透明细胞癌多b值DWI得单指数函数与双指数函数分析比较.磁共振成像,2013,4(4):266-270.

[17]Wang L,Li B,Xie S,et al.A study of IVIM and PWI of brain metastases at 3.0 T MR.J Med Imaing Vol,2014,24(3):337-341.王蕾,李斌,谢晟,等.3.0 T磁共振脑转移瘤IVIM 与MR灌注加权成像的相关性研究.医学影像学杂志,2014,24(3):337-341.

[18]Federau C,O’ Brien K,Meuli R,et al.Measuring Brain Perfusion With Intravoxel Incoherent Motion(IVIM):Initial Clinical Experience.J Magn Reson Imaging,2014,39(3):624-632.

[19]Suh CH,Kim HS,Lee SS,et al.Atypical Imaging Features of Primary Central Nervous System Lymphoma That Mimics Glioblastoma:Utility of Intravoxel Incoherent Motion MR Imaging.Radiology,2014,272(2):504-513.

[20]Koeller KK,Smirniotopoulos JG,Jones RV.Primary central nervous system lymphoma:radiologic-pathologiccorrelation.Radiographics,1997,17(6):1497-1526.

[21]Maeda M,Kawamura Y,Tamagawa Y,et al.Intravoxel incoherent motion(IVIM)MRI in intracranial,extraaxial tumors and cysts.J Comput Assist tomogr,1992,16(4):514-518.

[22]Farrell JA,Zhang J,Jones MV,et al.q-space and conventional diffusion imaging of axon and myelin damage in the rat spinal cord after axotomy.Magn Reson Med,2010,63(5):1323-1335.

[23]Jiang Q,Qu C,Chopp M,et al.MRI evaluation of axonal reorganization after bone marrow stromal cell treatment of traumatic brain injury.NMR Biomed,2011,24(9):1119-1128.

[24]Zhuo J,Xu S,Proctor JL,et al.Diffusion kurtosis as an in vivo imaging marker for reactiven astrogliosis in traumatic brain injury.Neuroimage,2012,59(1):467-477.

[25]Jensen JH,Falangola MF,Hu C,et al.Preliminary observations of increased diffusional kurtosis in human brain following recent cerebral infarction.NMR Biomed,2011,24(5):452-457.

[26]Cheung JS,Wang E,Lo EH,et al.Stratification of heterogeneous diffusion MRI ischemic lesion with kurtosis imaging-Evaluation of mean diffusion and kurtosis MRI mismatch in an animal model of transient focal ischemia.Stroke,2012,43(8):2252-2254.

[27]Hansen B,Lund TE,Sangill R,et al.Experimentally and computationally fast method for estimation of a mean kurtosis.Magn Reson Med,2013,69(6):1754-1760.

[28]Sun PZ,Wang Y,Mandeville E,et al.Validation of fast diffusion kurtosis MRI for imaging acute ischemia in a rodent model of stroke.NMR Biomed,2014,11(27):1413-1418.

[29]Neil JJ,Bosch CS,Ackerman JJ.An Evaluation of the Sensitivity of the Intravoxel Incoherent Motion(IVIM)Method of Blood Flow Measurement to Changes in Cerebral Blood Flow.Magn Reson Med,1994,32(1):60-65.

[30]Federau C,Sumer S,Becce F,et al.Intravoxel incoherent motion perfusion imaging in acute stroke:initial clinical experience.Neuroradiology,2014,56(8):629-635.

[31]Federau C,Maeder P,O’ Brien K,et al.Quantitative measurement of brain perfusion with intravoxel incoherent motion MR imaging.Radiology,2012,265(3):874-881.

[32]Helpern JA,Adisetiyo V,Falangola MF,et al.Preliminary Evidence of Altered Gray and White Matter Microstructural Development in the Frontal Lobe of Adolescents With Attention-Deficit Hyperactivity Disorder:A Diffusional Kurtosis Imaging Study.J Magn Reson Imaging,2011,33(1):17-23.

[33]Kamagata K,Tomiyama H,Hatano T,et al.A preliminary diffusional kurtosis imaging study of Parkinson disease:comparison with conventional diffusion tensor imaging.Functional Neuroradiology,2014,56(3):251-258.

[34]Lee CY,Tabesh A,Spampinato MV,et al.Diffusional kurtosis imaging reveals a distinctive pattern of microstrural alternations in idiopathic generalized epilepsy.Acta Neurol Scand,2014,130(3):148-155.

[35]Blockx I,De Groof G,Verhoye M,et al.Microstructural changes observed with DKI in a transgenic Huntington rat model:evidencefor abnormal neurodevelopme.Neuroimage,2012,59(2):957-967.

[36]Torre JC.Impaired cerebromicrovascular perfusion.Summary of evidence in support of its causality in Alzheimer’s disease.Ann N Y Acad Sci,2000,924(1):136-152．

[37]Dong D,Wang XY.Magnetic resonance intravoxel incoherent motion in the diagnosis patients with mild cognitive impairment.Journal of Shangdong University(Health Sciences),2014,52(8):68-71.董栋,王新怡.磁共振体素内不相干运动在轻度认知功能障碍诊断中的意义.山东大学学报(医学版),2014,52(8):68-71.