基因多态性在中国人群部分皮肤疾病中的研究进展

李　鹤(综述)，江　明(审校)

(南京医科大学附属淮安第一医院皮肤科，江苏 淮安223300)



基因多态性在中国人群部分皮肤疾病中的研究进展

李鹤△(综述)，江明※(审校)

(南京医科大学附属淮安第一医院皮肤科，江苏 淮安223300)

摘要：多种皮肤疾病的发生、演变及预后除与环境、精神心理因素相关外，还与遗传因素密不可分。基因多态性在个体对疾病的易患性、临床表现的多样性及对药物治疗反应的差异性中发挥重要作用，但同一种疾病的基因多态性在不同种族及地域的人群中并不完全一致。该文就中国人群中基因多态性在斑秃、痤疮、染发皮炎、特应性皮炎等疾病中的研究进展进行综述。

关键词：斑秃；痤疮；皮炎;基因多态性

基因多态性指在人群中个体间基因核苷酸序列存在的差异性，即在一随机婚配的群体中染色体同一基因座位点上存在两种或两种以上的基因型。不同基因型导致编码的相应氨基酸改变可决定个体对疾病的易患性、临床表现的多样性及对药物治疗反应的差异性。现就基因多态性在中国部分人群部分皮肤疾病中的研究情况进行综述。

1斑秃

斑秃是一种T细胞介导的针对毛囊的自身免疫性疾病，发病机制尚不完全明确。目前大量研究认为，斑秃是在遗传素质和环境诱发因素相互作用下产生的一种多基因疾病，不同地区人群的易患基因不同。齐思思等[1]对华东地区汉族斑秃与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-DRB1*03、*04、*11基因多态性的关联研究提示，HLA-DRB1*04是晚发、无家族史斑秃发病的易患基因，与严重斑秃相关，但与斑秃的发病次数没有关联。HLA-DRB1*11等位基因频率在斑秃患者与正常人间差异无统计学意义。斑秃组HLA-DRB1*03表达频率与对照组比较，差异无统计学意义。刘爱民等[2]对5l例广东籍汉族斑秃患者研究提示，HLA-DRB1*07、HLA-DRB1*09可能对斑秃的发病具有抵御作用。在河南籍汉族斑秃患者的研究中发现，斑秃患者组HLA-DRB1*12表达低于非斑秃患者组，提示该基因可能对于斑秃的发病有抵御作用；HLA-DRB1*15表达显著高于非斑秃患者组，该基因可能为斑秃的易患基因。进一步按斑秃轻重程度分层统计，结果显示，HLA-DRB1*12、HLA-DRB1*15可能与发病的轻重程度有关[3]。近年来还有研究发现，中国人群中斑秃发病的遗传易患性与IL1A基因rs3783553、IL2RA基因rs3118470、自杀相关因子(factor associated suicide,Fas)及其配体(Fas ligend,FasL)基因的多态性相关[4-6]。

2痤疮

痤疮是一种毛囊、皮脂腺慢性炎症性皮肤病，隶属于多基因遗传性疾病范畴，一些相关基因的多态性，尤其是单核苷酸多态性可能起重要作用。其中雄激素相关基因和炎症介导相关基因成为近期研究的热点。雄激素受体及雄激素调控酶基因细胞色素P450 17(cytochrome P450 17，CYP17)、CYP11α多态性与痤疮发病有相关性，尤其与男性重型痤疮密切相关[7-9]。CYP17基因编码的细胞色素P450c17α(包括P450c17α羟化酶和17，20裂解酶)是体内雄激素合成的限速酶。在其翻译起始上游34 bp处存在单核苷酸多态性(T/C)。He等[7]对206例云南汉族痤疮患者与CYP17基因多态性进行探讨，发现34 bp T/C CYP17基因多态性与男性重型痤疮相关，34 bp C基因型可能是男性重型痤疮的遗传、易患因子之一。处于雄激素合成过程中起始环节的胆固醇侧链裂解酶的编码基因为CYP11α，研究发现在该基因翻译起始位点上游528 bp处存在(tttta)n微卫星多态，与高雄激素血症相关[10]。庞莹等[11]对CYP11α基因的tttta的微卫星多态性与云南汉族痤疮的关系进行了研究。结果显示，CYP11α基因多态性与男性重型痤疮相关，CYP11α基因215-基因型可能是男性重型痤疮的遗传易患因素之一，有可能与其他基因协同作用导致男性重型痤疮的发生。在云南汉族痤疮与CYP11B1基因多态性的相关性研究中发现，CYP11B1基因rs4736312位点不仅与男性重型痤疮均相关，亦与男性轻型痤疮的发病相关，而rs4534与云南汉族痤疮发病则未发现相关性。在女性研究对象中，rs4736312位点AA、AC、CC基因型频率分布及等位基因A、C频率分布在其痤疮组和分型组,与健康对照组间比较差异无统计学意义[12]。寻常痤疮是一种炎症反应，Vowels等[13]证实，痤疮丙酸杆菌通过诱导单核细胞分泌前驱炎性因子肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)1、IL-8参与痤疮的产生。TNF-α在启动和调节炎性级联反应中起关键作用。TNF-α启动子区域存在多种单核苷酸多态性，其中-308处G→A的碱基替换已在多种炎性疾病(如结核、白塞病等)中被证实。TNF-α-308G/A基因分别有3个基因表型GG、GA、AA。当等位基因A存在时，基因的转录活性理论上会明显增强，继而影响TNF-α转录活性，进一步导致炎症反应的发生，这被认为可能与炎性痤疮的发生密切相关。于军等[14]对湖南汉族138例寻常型痤疮患者和120例正常对照者的TNF-α-308G→A基因多态性进行检测，提示TNF-α-308 A等位基因的存在增加了寻常型痤疮的发生风险，一项Meta分析也得出此结果[15]。此外还有研究发现，中国人群中雄激素受体基因CAG重复序列多态性、肿瘤坏死因子受体2型M196R和Toll样受体2型Arg753Gln多态性亦是引起寻常痤疮的危险因素[16-18]。

3染发皮炎

染发皮炎是临床上常见的一种接触性皮炎，其发病机制尚未完全明了，可能与环境因素和个体遗传易患性相关。对苯二胺是染发剂的主要功能成分，也是染发皮炎的主要致敏物质之一。苯二胺渗透穿过角质层后继续进行活性代谢，皮肤的乙酰化能力是苯二胺的重要代谢途径，对苯二胺在皮肤内的乙酰化状态可能是引起变应性接触性皮炎的一个敏感因素[19]。杨艳秋等[20]对天津地区60例染发皮炎患者及73例正常对照者的N-乙酰基转移酶1(N-acetyltransferase 1，NAT1)基因多态性进行分析，发现NAT1*10等位基因在染发皮炎组显著低于正常对照组，染发皮炎组NAT1快型频率略低于对照组，提示NAT1*10可能是染发皮炎发病的遗传学保护因素之一。而对NAT2基因多态性与染发皮炎易患性的关系研究中发现,NAT2基因多态性与中国汉族人染发皮炎遗传易患性无关[21]，此结论与Blömeke等[22]研究结果相似，而与Westphal等[23]、Nacak等[24]研究结果不同。对此，杨艳秋等[21]分析认为，对苯二胺在系统吸收前在皮肤组织内进行的乙酰化代谢是有选择性，可能只有NAT1出现在皮肤中，NAT2则不出现于皮肤内。血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)可以调节接触性皮炎的炎症反应，其机制可能与ACE通过灭活缓激肽和P物质有关[25]。ACE有两种等位基因：插入(I)和缺失(D)，人群中存在有3种基因型，即DD型、DI型和II型。ACE基因型的多态性影响血液及组织中ACE的浓度，缺失型DD血浆及组织中的ACE浓度是插入型II的2倍多，而杂合型ID则呈中等水平[26-27]。杨艳秋等[28]对天津市汉族人染发皮炎患者与健康体检且无染发剂过敏及其他接触性皮炎病史个体的研究中发现,ACE基因型II型频率在染发皮炎组显著高于对照组，DD型及DI型则差异无统计学意义，提示ACE基因I/D多态性是染发皮炎的一个易患因素。

4特应性皮炎

特应性皮炎病理发现有丝聚合蛋白及丝聚合蛋白原减少，提示丝聚合蛋白原的结构基因异常是特应性皮炎的发病因素之一[29]。李常兴等[30]在中间丝聚合蛋白(filaggrin，FLG)基因多态性与南方汉族人特应性皮炎的相关性研究中提取50例特应性皮炎患者及100名健康对照者的基因组DNA，其中14例(28%)特应性皮炎患者检测到FLG3321delA多态性位点，6例(12%)特应性皮炎患者检测到FLG441delA多态性位点，健康对照组无一例检测到该多态性位点。患者组及对照组均未检测到FLG(1249insG、E1795X、S3296X、R501X、2282 del4、R2447X、S2889X、7945 delA、3702 delG、Q2417X、R4307X)基因多态性。研究提示，FLG基因可能与南方汉族人群特应性皮炎易患性相关。文海泉等[31]在湘籍汉族特应性皮炎患者IgE高亲和力受体β链(high-affinity IgE receptor β,FcεRIβ)基因启动子-109位基因多态性及与血清总IgE的关系的研究中发现，20例特应性皮炎患者中有4例 FcεRIβ基因启动子-109位泳动异常。其中有2例特应性皮炎患者第138位碱基发生G→A替换，159位碱基发生T→C替换：2例患者165位碱基发生A→G替换。突变组FcεRIβ过度表达，IgE相应增多。

5结语

探索我国人群特有的基因多态性情况、了解更多疾病发病机制中多基因遗传学背景的影响性，可为预测我国人群疾病的发病风险和选择基因药物治疗的靶位点奠定基础。当前国内的基因多态性研究大多只是进行频率调查或简单地了解单个基因多态性与疾病发生、预后、转归的联系，仍有进行大量多个基因之间多态性与疾病易患性综合分析研究的必要性，同时需要增加样本量以使研究结果具有更好的代表性。

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Research of Gene Polymorphism in Some Skin Diseases in Chinese PopulationLIHe,JIANGMing.(DepartmentofDermatology,Huai′anFirstPeople′sHospital,NanjingMedicalUniversity,Huai′an223300,China)

Abstract：The occurrence,development and prognosis of various skin diseases are closely related to genetic factors besides environmental factors and psychological factors.Gene polymorphism is viewed as an important contributor to the susceptibilities to some diseases,the varieties of clinical manifestations,and the differences of treatment reactions.Considering the racial and regional differences,the gene polymorphism is not exactly the same between Chinese population and foreign population.Here is to review the main findings of gene polymorphism in alopecia areata,acne,dermatitis in Chinese population.

Key words：Alopecia areata; Acne; Dermatitis; Gene polymorphism

收稿日期:2015-01-28修回日期:2015-05-07编辑：薛惠文

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.017

中图分类号：R751；R446.9

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)20-3691-03