糖皮质激素对COPD及ARDS患者IL-8表达的干预作用

金珊珊，陈小岚，刘　刚(综述)，王兴友(审校)

(北京军区总医院呼吸内科，北京 100700)



糖皮质激素对COPD及ARDS患者IL-8表达的干预作用

金珊珊△，陈小岚△，刘刚△(综述)，王兴友※(审校)

(北京军区总医院呼吸内科，北京 100700)

摘要：慢性阻塞性肺病急性加重期(AECOPD)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是呼吸道常见急症，由于两者以肺部感染作为加重病情发展的诱因，因此在抗感染的同时，基于炎症性肺损伤的病理生理机制，寻求更加快速、有效的治疗方法已受到越来越多的关注。促炎因子白细胞介素(IL)8在炎症反应中作用显著,参与多种炎性细胞的聚集活化。糖皮质激素虽然在治疗方面一直存在争议，但其强大的抗炎作用应用于临床治疗肺部疾病已有近半个世纪。该文主要探讨上述两种肺部疾病患者的IL-8表达，以及糖皮质激素在控制IL-8生成方面的作用。

关键词：慢性阻塞性肺病急性加重期；急性呼吸窘迫综合征；糖皮质激素；白细胞介素8

慢性阻塞性肺病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)及急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的发病率近年来呈上升趋势，常是感染性疾病导致死亡的重要原因，急性加重期临床危险性较高。自20世纪50年代后期，肺部感染性相关疾病的总病死率不再因抗生素的广泛使用而下降，甚至有所上升[1-2]。近十几年，学者们逐渐认识到炎症反应在全身性疾病中发挥作用，涉及促炎因子和抑炎因子的表达及两者的相互作用、相互平衡，该炎症反应在肺部疾病的发生、发展中也充当重要的角色。机体内环境紊乱时会不恰当甚至过度释放内源性炎性因子，进而损害机体，炎性介质白细胞介素(interleukin,IL)8作为一种致炎因子，在肺部炎症性疾病中发挥关键性作用。临床应用糖皮质激素治疗肺部感染性疾病已有很长的历史，临床数据显示，使用激素能显著改善患者预后[3]。现主要介绍AECOPD和ARDS患者血清及支气管灌洗液中的IL-8表达，以及糖皮质激素在治疗中的作用。

1IL-8的生物学功能及相关炎症反应

IL-8主要由单一吞噬细胞分泌，参与免疫调节和炎症反应，是一种重要的趋化和激活中性粒细胞的细胞因子，在介导中性粒细胞的聚集和活化中发挥重要作用。IL-8可以诱导出现复杂的炎性细胞-细胞因子网络，即由IL-8诱导产生的炎性因子活化炎性细胞，促进炎性细胞进一步分泌产生炎性因子，导致炎症反应呈级联式放大，加速局部炎症进程。Huang和Chen[4]发现，中性粒细胞释放的弹性酶一方面导致弹性酶-抗弹性酶系统失衡，促进肺气肿发生；另一方面可诱导呼吸道上皮细胞IL-8基因的表达，使IL-8分泌增加，最终导致呼吸道重塑和气流阻塞的形成，IL-8在COPD患者血液及支气管灌洗液中表达增多，其表达水平与气流受限严重程度相关。

目前AECOPD及ARDS的发病机制尚不明确，两者的病理变化涉及细胞激活，白细胞、炎性介质增多，增强了内皮细胞黏附及炎性细胞的播散。中性粒细胞的活化在整个病理生理过程中起关键性作用。Artigas等[5]研究显示，经趋化及激活作用在肺泡内聚集大量炎性细胞，其释放及自身细胞崩解碎裂释放致炎因子及氧自由基导致肺上皮细胞、肺血管内皮细胞广泛性损伤，是肺泡充血水肿及微血栓形成的关键。如果不针对免疫反应进行有效调控，可造成过度的炎症反应，甚至发展成为呼吸衰竭。另有研究表明，AECOPD患者血清系统级支气管肺泡灌洗液(局部)内均能检测出高水平的促炎因子IL-8[6]。

2IL-8在AECOPD以及ARDS患者中的表达

2.1IL-8与AECOPDCOPD是由许多细胞因子和炎性介质共同参与所引起的呼吸道慢性炎症，不仅累及肺，也可引起显著的全身性效应，以不完全气流受限，呈进行性发展为特征。由于肺实质、呼吸道、肺血管的慢性非特异性炎症及炎症损伤和修复导致呼吸道和血管壁重塑，从而引起进行性气流受限和肺功能下降，而炎性因子的高表达是急性炎症的特征[7-8]。IL-8密切参与COPD病程的发生、发展，其作用是首先趋化中性粒细胞、管壁T淋巴细胞在呼吸道管腔内及肺泡内聚集、浸润，同时使其活性增加。有资料显示[9]，COPD患者血清及痰液中IL-8水平明显升高，考虑可能与慢性炎症迁延不愈有关，COPD患者长期存在的慢性炎症活化肺泡巨噬细胞，后者释放IL-8等趋化介质，加重局部炎症反应，因此推测血清IL-8 水平的变化是COPD较好的监测指标。Kersul等[10]、Cazzola和Novelli[11]报道，COPD患者的呼吸道上皮细胞及血液中IL-8 水平表达较高，呼吸道阻塞程度越重，IL-8水平升高越明显，可能与稳定期持续性呼吸道炎症有关。IL-8水平的增高可激活、趋化中性粒细胞在呼吸道及肺泡内聚集，而IL-8的进一步表达和分泌又可由中性粒细胞释放弹性蛋白酶诱导上皮细胞表达，导致呼吸道慢性持续性的炎症损伤，形成恶性循环。AECOPD的患者IL-8水平明显高于缓解期，造成这一现象的原因可能是在AECOPD阶段慢性非特异性炎症基础上并发了由新近感染引起的急性炎症，两者共同激活炎症细胞释放更多的炎性介质。

2.2IL-8与ARDSARDS是代偿性抗炎症反应综合征及全身炎症反应在肺部的综合表现[12]。ARDS目前基本病理过程是肺泡-毛细血管损伤，其病理基础是肺部炎症反应。多形核中性粒细胞在该炎症反应的发生、发展中最为重要，而多形核中性粒细胞的活化由IL-8作为最具恒定关系的因子介导。在ARDS患者支气管灌洗液和血液中检测出高水平的IL-8，但支气管灌洗液中IL-8水平与多形核中性粒细胞数量呈正相关，但在血液中两者呈负相关，其原因可能是IL-8趋化的多形核中性粒细胞易聚集在肺泡，造成肺泡的持续性损伤。IL-8促进细胞膜上Na+-Ca2+交换，提高细胞内Ca2+浓度，使蛋白激酶C活化，释放氧自由基、蛋白水解酶及溶酶体酶，刺激多形核中性粒细胞浸润并脱颗粒，同时激发单核-巨噬细胞和多形核中性粒细胞释放肿瘤坏死因子α、血小板活化因子以及白细胞三烯B4等炎性介质，促进炎症反应，引起肺组织损伤[13]。Bao等[14]观察发现，兔油酸诱导的ARDS模型肺泡灌洗液中IL-8水平较诱导前增高，并且使用鼠源性IL-8单克隆抗体可以有效减轻肺部炎症反应。值得指出的是，IL-10在炎症反应中主要作为抗炎性细胞因子存在，可能在转录及转录后两个阶段影响促炎因子水平，抑制促炎因子相关基因转录并阻断其合成[15]。ARDS过程中IL-10表达下降，后期IL-8 表达上升可能与体内抗炎系统和致炎系统失衡有关。

3糖皮质激素对炎性介质IL-8表达水平的影响

糖皮质激素作为一种强大的抗炎药物，在治疗肺部疾病中应用广泛，其相关的抗炎机制可能有抑制纤维母细胞活性，减少纤维增生和胶原沉积，诱导炎性细胞凋亡；抑制核因子κB 的活性，诱导核因子κB抑制蛋白生成，减少细胞因子、其他炎性介质及补体的释放；增加抗炎因子的产生释放。除此之外，糖皮质激素还能稳定溶酶体膜，抑制炎性细胞向炎症部位的趋化作用，降低毛细血管通透性，减轻局部组织充血水肿，阻止炎性介质(如组胺、激肽类)释放，阻止激活补体形成瀑布式反应，降低局部炎症反应程度和继发性肺损伤[16]。

COPD的基本病理改变是呼吸道炎症，因此治疗COPD患者呼吸道炎症，阻断细胞因子介导的炎症反应是干预COPD的发病及病程进展的关键环节。Celli等[3]研究显示，规律吸入糖皮质激素能延缓COPD患者肺功能下降速率，逆转疾病恶化程度，改善喘息症状，减少急性加重次数，提高生命质量，而采取吸入用糖皮质激素联合β2受体激动剂治疗可以更显著地改善各项肺功能指标。稳定期COPD患者规律使用吸入性糖皮质激素可使肺泡灌洗液中的IL-8水平显著降低，同时可使肺功能指标改善显著，提示抑制体内IL-8的生成可能会改善稳定期COPD患者肺功能，而长期规律应用吸入用糖皮质激素对抑制IL-8生成的贡献尤为明显，可能为COPD稳定期的长期治疗提供理论支持。Kwon等[17]和Sin等[18]研究指出，糖皮质激素一方面通过抑制核因子κB在转录和转录后水平抑制IL-8 mRNA和IL-8的表达，另一方面通过阻止IL-8的合成及释放抑制其对中性粒细胞的趋化作用。观察COPD患者接受吸入性糖皮质激素治疗前后呼吸道炎症的变化发现，吸入用糖皮质激素仅能降低COPD患者急性加重的次数，但呼吸道炎症不能得到显著改善，这可能是由于急性加重期改变了支气管炎症的形式[19]。

近年来许多学者对糖皮质激素的大剂量应用仍存在争议，但不同剂量应用糖皮质激素治疗COPD及ARDS仍成为研究的热点。研究显示，早期或小剂量激素治疗能降低ARDS患者的病死率，且应用激素后氧合水平显著提高[20]。ARDS领域资深专家Meduri等[21]和Marik等[22]的研究也显示，肺损伤后给予早期、适当剂量、足疗程的糖皮质激素可缓解由过度炎症反应造成的不可逆损伤，降低死亡风险。证实激素对ARDS的干预治疗主要表现为延迟用药对IL-8释放产生抑制作用，使IL-10同时增高。血气分析检查显示，延迟使用地塞米松使氧分压有所提高，但不会明显改善低氧血症，同时pH在后期得以恢复，酸中毒情况好转。但由于ARDS产生过多的炎性介质，出现相对性肾上腺皮质功能不足，即糖皮质激素与受体亲和力下降，抵抗糖皮质激素的抗炎作用增加。因此,必须关注糖皮质激素的应用时机，才能保证糖皮质激素充分抑制炎性介质的释放。

4小结

IL-8高表达参与了AECOPD及ARDS的发病和发展过程，贯穿于呼吸道炎症过程的始终，是反映患者是否出现急性感染和评估严重程度的敏感指标，可作为治疗AECOPD及ARDS的新靶点。糖皮质激素可以通过阻断IL-8生成有效抑制AECOPD及ARDS患者的呼吸道炎症反应，减轻气流受限，改善肺功能和病情，且不增加感染发生率，但目前仍缺乏大规模随机对照试验证实，因此需要更多的前瞻性、随机研究证明。了解肺部炎症性疾病中炎性因子IL-8的表达规律及糖皮质激素对IL-8表达水平的影响对指导治疗肺部疾病、控制疾病发展有重要意义。

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Corticosteroids Interference to IL-8 Expression of COPD and ARDS PatientsJINShan-shan，CHENXiao-lan，LIUGang，WANGXing-you．(DepartmentofInternalRespiratory，BeijingGeneralMilitaryHospital，Beijing100700，China)

Abstract:Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease(AECOPD) and acute respiratory distress syndrome(ARDS) are common respiratory infectious diseases,for both of which pulmonary infection is the inducer of the deterioration，therefore besides anti-infection treatment,finding new faster and more effective treatments based on pathophysiological mechanisms of inflammatory lung injury has drawn more and more attention.Proinflammatory cytokines interleukin(IL) 8 has a significant role in the inflammatory reaction,involved in the aggregation and activation of a variety of inflammatory cells.Although there has been controversy in the treatment of glucocorticoid,its powerful anti-inflammatory effect has been used in the clinical treatment of pulmonary disease for nearly half a century.Here mainly discusses the IL-8 expression in the two kinds of lung diseases patients,and the effect of glucocorticoid in controlling IL-8 formation.

Key words:Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease; Acute respiratory distress syndrome; Glucocorticoid; Interleukin-8

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-05-14编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.20.008

中图分类号：R563

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)20-3668-03