骨质疏松症及相关中药淫羊藿研究进展

张庆涛，张　茜，杨　柳(综述)，李　江(审校)

(吉林大学口腔医院修复科,长春 130021)

骨质疏松症及相关中药淫羊藿研究进展

张庆涛△，张茜△，杨柳△(综述)，李江※(审校)

(吉林大学口腔医院修复科,长春 130021)

骨质疏松症在我国老年女性发病率很高，并且随着我国老龄化社会的进展逐年增高。原发性骨质疏松症主要发生于老年人，同时因代谢性疾病也会继发骨质疏松症。而在治疗方面，骨质疏松症并没有根治的方法。所以，针对骨质疏松症发现和研制新药迫在眉睫，现从现代医学和传统医学两方面对骨质疏松症的病因、治法进行总结，并对近年来研究颇热的传统中药淫羊藿的促成骨作用进行综述，为临床用药、发现新药提供依据。

1骨质疏松症的现代医学认识

1.1概念现代医学认为，骨质疏松症是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病[1]。骨质疏松症是由多种原因引起的，受内在和外在的多种致病因素影响的，表现为骨痛、肌无力，常引起骨折和畸形等诸多并发症的全身性疾病。

1.2分类骨质疏松症在现代医学中分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症两大类[1-2]。原发性的骨质疏松症又分为Ⅰ型和Ⅱ型原发性骨质疏松症。Ⅰ型骨质疏松症即绝经后骨质疏松症[3]，此型骨质疏松症发生于绝经期后的妇女，以骨矿含量减少和骨折为特征，也称为高转换型(由破骨细胞介导)骨质疏松症。Ⅱ型原发性骨质疏松症，为见于老年人的老年性骨质疏松症，为低转换型(由成骨细胞介导)。继发性的骨质疏松症起因一般明确，经常由性腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、1型糖尿病以及肾性骨病[4]等引起。

1.3骨质疏松症的病因

1.3.1性激素缺乏雌激素缺乏是引起绝经期后骨质疏松症的主要病因，这使破骨细胞功能增强，骨丢失加速，从而导致绝经期后骨质疏松症。研究显示，雌激素能防止在成骨细胞中白细胞介素17诱导的破骨细胞源性细胞因子的表达,也能防止其介导的骨结节形成减少和骨髓间充质干细胞向破骨细胞的分化[5]。

1.3.2活性维生素D缺乏和甲状旁腺激素升高维生素D促进肠钙吸收，主要通过以下3个过程来发挥作用，即促进钙离子进入肠上皮吸收细胞，增大肠黏膜吸收细胞的钙池以及增加肠黏膜吸收细胞的钙转运速率[6]。维生素D能保证饮食中Ca2+的吸收，同时促进骨质的形成。与维生素D缺乏相关的临床疾病就是佝偻病和软骨病,如今，很少有人会出现严重的维生素缺乏，更多的是维生素D不足。维生素D不足能引起甲状旁腺增生，这可能会导致更高的骨转换、骨丧失和骨折[7]。

1.3.3细胞因子表达紊乱骨组织的白细胞介素1、6、17增高，骨保护素减少，均会导致破骨细胞活性增强和骨吸收。文献报道，白细胞介素6、17能诱导骨髓间充质干细胞向破骨细胞转化，促进骨结节的形成，促进更多的破骨细胞源性细胞因子的表达[8]。

1.3.4不良的生活方式和生活环境一些特殊人群中，比如老幼人口等低收入群体，缺乏维生素D会导致继发的佝偻病、软骨病。文献报道，南欧的贫穷地区绝经期后的妇女更容易患上骨质疏松症、骨折和代谢综合征，其中骨质疏松症与维生素D缺乏和甲状旁腺激素升高有关[9]。

1.4现代医学治疗目前在骨质疏松症的临床治疗上,现代医学主要采用的药物分为3类:①抑制骨吸收类药物，如雌激素、降钙素、双膦酸盐类、异黄酮类等；②促骨形成类药物，如氟化物、甲状旁腺素等；③骨矿化类药物，如钙剂、维生素D及其衍生物。

除了改变和戒除不良生活习惯，如吸烟、酗酒并增加运动量之外，骨质疏松症患者还应该补充维生素D和钙[10]。一些特殊的治疗骨质疏松症药物只有与维生素D和钙同时使用才会产生效果。除此之外，维生素D和很多骨骼之外的生理效应也有关联，比如心血管系统、代谢性疾病甚至恶性肿瘤[11]。

骨质疏松治疗药包含抗骨吸收药物和促骨形成药物两大类。在抗吸收药物中，双膦酸盐类药物对骨组织有高度的亲和性和长期的安全性，形成骨组织同比于其他药物最多。双膦酸盐经口服或者静脉注射给药，因其价格低廉，而且适用于多种类型的骨质疏松症，包括绝经期后骨质疏松症，男性和类固醇激素诱导的骨质疏松症，故应用广泛。其他的抗骨吸收的药物，比如雷洛昔芬、雷奈酸锶和近年的德尼单抗也是绝经期后骨质疏松症妇女的用药之选[12]。

促进骨形成药物，仅限于全长的甲状旁腺激素或者它的N端片段。这两种药都是皮下给药，透皮给药途径正在研究阶段。这些药物虽然有效，但是大多数受限于不良反应而影响远期效果[13]。

2骨质疏松症的祖国医学认识

2.1病名在《黄帝内经》《本草纲目》和《金匮要略》等诸多中医典籍内，都提到“骨痿”“骨痹”和“骨枯”等词汇，这些词汇所表达的症状和体征类似于现代医学的骨质疏松症。如《黄帝内经素问长刺节论》中说:“病在骨,骨重不可举,骨髓酸痛,寒气至,名曰骨痹。”意思就是病在骨，四肢沉重，举动不便，感觉到骨髓里酸痛，寒气很大，叫做“骨痹”。

2.2病因病机《金匮要略》和《黄帝内经》均提及五味与五脏的关系：咸则伤肾，过于咸则伤骨，骨伤则骨痿，名曰“骨枯”。传统医学理论认为：肾藏精,主骨生髓。肾精充实则骨髓化生有源,骨骼坚固，强健有力；若肾精亏虚,则骨髓乏源,骨骼失养,脆弱无力。另外，在《黄帝内经五脏生成篇》中记载，“肾之合骨也，其荣发也，其主脾也。”这句话也从五脏关系角度提及了肾脏和脾脏的生克关系，也从中医学角度说明了骨质疏松症可能的病因，同时也暗示了治疗上的切入点。

骨质疏松症的病因病机可从肾精亏虚、脾胃虚弱、肝郁血虚和癖血阻滞4个方面探讨[14]。中医理论中，骨质疏松症是以肾虚为本，涉及多脏腑、多病因共同导致的疾病。《景岳全书痿论》中:“肾者,水脏也,今水不胜火,则骨枯而髓虚,故足不任身,发为骨痿”，而相关传统医学的研究也证实骨质疏松症的发病是多虚多瘀、虚中有实、多因多果的关系，其中医治疗原则应以补肾为主，补肝脾，活血化瘀为辅[15]。

2.3治疗现状绝经后骨质疏松症是伴随着女性雌激素水平的下降,对骨吸收的抑制作用减弱,导致骨吸收和偶联性的骨形成均增强的高转换型骨质疏松症。

六味地黄丸是传统医学中治疗肾阴虚的经典方剂，由地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓和泽泻6种药材配伍而成，前三补后三泻，进而衍生出知柏地黄丸等方剂。研究表明，六味地黄丸能升高绝经后骨质疏松症患者的骨密度,降低血清中剌激骨吸收的转化生长因子α和白细胞介素6水平[16]。

中药复方骨康由淫羊藿等多种单味中药组成，按照中医辨证可治疗肾阳虚型骨质疏松症，有学者研究显示骨康可能通过促进骨形成蛋白2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2) 的分泌以及抑制核因子κB受体活化因子配体分泌，上调骨保护素分泌并直接抑制破骨细胞作用而达到治疗骨质疏松症的目的[17]。

传统医学在传承经典古方的同时，也经常自拟方药，更好地发挥祖国医学君臣佐使药物配伍的优点，从而达到更好的疗效。在绝经期骨质疏松症的治疗方面，自拟方多从补肾健脾、补肾活血入手。具温补肾阳作用的淫羊藿、杜仲、骨碎补、补骨脂、续断、鹿角胶、菟丝子和具有滋补肾阴作用的枸杞子、黄精和女贞子,同时多与抑制骨吸收和促进骨形成的西药合用,可降低患者血清骨碱性磷酸酶等骨吸收的标志物水平,延缓腰椎和髋部的骨密度的下降[18]。

3骨质疏松症相关中药淫羊藿

淫羊藿是一种传统的中草药，也是治疗骨质疏松的最常用的中药[19]。《本草纲目》中记载，“味甘气香，性温不寒，能益精气，乃手足阳明、三焦、命门药也，真阳不足者宜之”。

而淫羊藿苷是淫羊藿最主要的活性物质，是从淫羊藿中分离出来的最主要的有活性的黄酮类成分，是骨合成代谢的动因，能防止去卵巢大鼠和绝经期后妇女的骨质流失。单独淫羊藿苷的作用已经在切除卵巢的大鼠研究中得到证实，研究中，淫羊藿苷被证实能够增强骨密度和骨强度，并且防止血钙、磷和17b-雌激素水平的降低[20]。

体外实验结果还证实，淫羊藿苷通过雌激素受体激活细胞外调节蛋白激酶1/2途径增强成骨细胞的分化，这可能解释淫羊藿苷对糖皮质激素诱导的骨质流失的保护作用[21]。有学者研究淫羊藿苷对成年雌性大鼠成骨细胞的作用，结果发现淫羊藿苷能通过诱导BMP-2/Smad信号分子和一氧化氮综合体，将信号转运至原子核[21]。一氧化氮调节核心结合因子(Cbfa1/Runx2)基因表达,继而导致成骨细胞增殖和分化[21]。同时，BMP-2/Smad 抑制胱天氨酸蛋白酶活性，因而抑制成骨细胞凋亡，因此提高成骨细胞存活率，继而导致体外骨形成[21]。

然而这种合成代谢的详细的分子机制尚未完全阐释清楚。研究发现淫羊藿苷能促进MC3T3-E1成骨细胞的增殖和减少细胞凋亡，上调细胞蛋白E阳性调节因子信使RNA表达水平，促进细胞核抗体分泌，抑制阴性调节基因的信使RNA表达，细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂生成量减少,降低凋亡蛋白酶的活性[8]。淫羊藿苷也促进MC3T3-E1细胞的增殖和矿化，这可通过增加的分化标志物——碱性磷酸酶和Ⅰ型胶原以及茜素红染色的骨结节形成看到。为研究其根本的机制，实验又检测了淫羊藿苷对丝裂原激活蛋白激酶信号的效应。结果发现淫羊藿苷快速诱导细胞外调节蛋白激酶和终端激酶的活性[13]。丝裂原活化蛋白激酶的特殊抑制剂，能减少淫羊藿苷的对成骨细胞的效应。另外，成骨细胞加上雌激素受体拮抗剂减低淫羊藿苷诱导的增殖和矿化,并降低细胞外调节蛋白激酶、终端激酶的磷酸化水平。

淫羊藿苷、补骨脂素和熊果酸分别是淫羊藿、补骨脂和女贞子的活性成分，有学者观察三者对皮质激素诱导的骨质疏松模型大鼠的骨髓间充质干细胞基因表达的影响,结果发现，淫羊藿苷、补骨脂素和熊果酸和正常组比较能改变基因表达，这3种活性物质均作用于包含成骨细胞分化、细胞周期调节和细胞代谢以及Notch信号通路的基因表达，从而促进骨组织形成[13，22]。

4结语

总之，淫羊藿苷促进成骨作用机制主要包括雌激素受体激活细胞外调节蛋白激酶途径增强成骨细胞的分化；诱导BMP-2/Smad 和一氧化氮来调节Cbfa1/Runx2基因表达；作用于Notch信号通路。传统补肾中药应用中显示了对骨质疏松症的治疗作用。但中药具体机制仍需完善和探索，比如淫羊藿对其他的骨形成蛋白是否有促进作用，或者淫羊藿对调节内分泌方面的作用是否可用来治疗其他系统性疾病，这也许可为未来研究骨质疏松症治疗或淫羊藿药效范围提供更多理论依据。

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摘要：骨质疏松症分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症。传统医学理论对原发性骨质疏松症病因病机的概括以肾虚为主，而现代医学则将骨吸收和骨形成的失衡作为其基本的病理机制。传统医学治疗原发性骨质疏松症主要采用单味及复方中药治疗，现代医学治疗骨质疏松症偏向于开展联合用药方案。在骨质疏松症治疗中，淫羊藿是最常用药，但是其作用的分子机制仍不完全明了。

关键词：骨质疏松症；淫羊藿；病因

Research Progress of Osteoporosis and Associated Traditional Chinese Medicine EpimediumZHANGQing-tao,ZHANGQian,YANGLiu,LIJiang.(DepartmentofProsthodontics,JilinUniversityStomatologicalHospital,Changchun130021,China)

Abstract：Osteoporosis includes primary osteoporosis and secondary osteoporosis.The primary osteoporosis′s etiology and pathogenesis by traditional medical theory is kidney weakness，while modern medicine summarized it as imbalance of bone resorption and bone formation.Traditional medicine treatment of primary osteoporosis is mainly single and compound Chinese medicinewhile modern medicine leans more towards combination approach.In osteoporosis treatment,epimedium is one of the most commonly used traditional Chinese medicine,but the molecular mechanism is still not fully understood.

Key words：Osteoporosis； Epimedium； Etiology

收稿日期：2014-10-08修回日期：2015-12-24编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.029

中图分类号R589.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2767-03