呼吸机相关性肺炎的诊断进展

倪菊平(综述)，瞿洪平(审校)

(上海交通大学医学院附属瑞金医院重症医学科，上海 200025)

临床医学

呼吸机相关性肺炎的诊断进展

倪菊平△(综述)，瞿洪平※(审校)

(上海交通大学医学院附属瑞金医院重症医学科，上海 200025)

近年来，随着机械通气技术的迅速发展，呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)已经成为重症监护病房患者最常见的医院获得性感染，VAP是机械通气48 h后至停用机械通气、拔除人工气道后48 h内发生的肺实质的感染[1]。患者一旦发生VAP，则易造成脱机困难，从而延长住院时间、增加住院费用[2]。根据现有的研究证据，VAP的诊断主要依据临床表现、影像学改变和病原学诊断。然而，临床表现和影像学的改变缺乏特异性，病原学诊断具有时间依赖性，不利于早期诊断。近年来，一些感染标志物可提高临床对感染的识别，其对VAP的诊断意义值得关注。现就VAP诊断的研究进展予以综述。

1临床诊断

1.1临床诊断标准目前，国内VAP的诊断主要参照中华医学会重症医学分会制订的《呼吸及相关性肺炎诊断、预防和治疗指南》，即机械通气48 h以上或撤机拔管后48 h以内的患者，胸部X线影像可见新发生的或进展性浸润阴影，如同时满足以下2项或2项以上临床征象就可考虑诊断VAP：①体温>38 ℃或<36 ℃；②外周血白细胞计数>10.0×109/L 或<4.0×109/L；③气管支气管内出现脓性分泌物；另外，需除外肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、肺结核、肺栓塞等疾病[3]。然而，临床上由于症状和体征缺乏特异性，VAP的诊断仍然是一个挑战，仅仅依靠临床征象来诊断VAP有时并不可信，结果可能导致许多没有发生VAP的患者接受了不必要的抗生素治疗，增加重症监护病房的细菌耐药率和患者的医疗费用[4]。

1.2临床肺部感染评分(clinical pulmonary infection score，CPIS)CPIS是一项综合了临床、影像学和病原学标准，用于诊断肺炎并评估感染严重程度的评分系统，2005年美国胸科协会和感染病协会在VAP指南中提出，CPIS可以用于VAP的诊断和指导抗生素的调整[1]。由于参照的诊断标准不同，文献报道的关于评估CPIS诊断VAP的准确性存在很大差异。黄晓英等[5]以病原学诊断为标准，研究显示，以CPIS>5分为界值，诊断VAP的灵敏度和特异度分别为73.21%和78.95%，阳性预测值和阴性预测值分别为83.67%和66.67%。Jung等[6]以临床诊断为标准，以CPIS>6分诊断VAP的灵敏度和特异度为58%和66%，准确率为62%(95%CI0.52～0.72)。2011年，一项荟萃分析显示，以CPIS>6分诊断VAP的灵敏度为65%(95%CI61%～69%)，特异度为64%(95%CI60%～67%)，受试者工作特征曲线下面积为0.748(95%CI0.65～0.85)[7]。总之，辅以可靠的下呼吸道标本定量培养及革兰染色，应用CPIS系统有助于VAP的诊断。

2微生物学诊断

早期获得病原学检查结果对VAP诊断及治疗具有重要意义，对疑似患者在经验性抗菌治疗前均应进行病原学检查[3]。目前常用的病原学标本采集方法主要包括经气管导管内吸引(endotracheal aspiration，ETA)、经支气管镜保护性毛刷(protected specimen brush，PSB)和经支气管镜支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage，BAL)。

2.1非侵入性方法ETA属于非侵入性操作，其优点是取样快、操作简单且费用低。但是正常情况下，人体上呼吸道存在一些条件致病菌，通过ETA来获取样本可能会被定植菌污染，从而造成误诊。Artuk等[8]对VAP患者的ETA标本进行病原学检查发现，通过ETA培养结果来诊断VAP的准确率为80%，但ETA组患者的标本污染率达到27%，而这些ETA标本污染的患者中，同时进行的支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)培养有87.5%为阳性。ETA通常以定量培养分离细菌的菌落计数≥105CFU/mL为阳性阈值，由于参照的诊断标准不同，该方法诊断VAP的灵敏度为38%～100%，特异度为14%～100%[3]，对ETA阳性结果，临床医师需排除标本污染的可能。

2.2侵入性方法通过PSB和BAL留取标本做定量培养来诊断VAP是更准确的病原学诊断方法[9]。PSB和BAL诊断VAP的阳性阈值分别是定量培养菌落计数≥103CFU/mL和≥104CFU/mL[3]，但是这两种方法是侵入性方法，需要更高的设备条件和技术要求，而且费用较高。气道分泌物的定量培养需要48～72 h，不利于VAP的早期诊断，分泌物涂片检查(革兰染色法)则是一种快速的检查方法。一项荟萃分析研究发现，分泌物涂片法诊断VAP阳性预测值和阴性预测值分别为40%和90%，提示分泌物涂片阳性对VAP的诊断价值有限，而阴性结果可能对除外VAP更有意义[10]。最近国内一项多中心前瞻性研究,通过显微镜检查分析了BALF中病原菌的有核细胞计数(polymorphonuclear containing intracellular organisms，PIC)对VAP的诊断作用，发现VAP组患者的PIC计数高于非VAP组[(9.53±6.65)%比(0.52±1.33)%，P<0.01]；用1.5%PIC作为阈值对VAP进行诊断，其灵敏度为94.12%，特异度为88.33%；绘制受试者工作特征曲线计算曲线下面积为0.956(95%CI0.925～0.986，P<0.01)；该研究同时指出，采用PIC计数对VAP的诊断虽然有用，但对于早期针对性抗生素治疗并没有太大的指导作用[11]。

ETA、PSB和BAL方法获取标本诊断VAP各有利弊，至今仍没有一项研究能证实使用某种采样方法会比别的采样方法带给VAP患者更好的临床结果，包括病死率、住院费用、机械通气时间和住院总时间[12]。

3生物标志物诊断

生物标志物是一类与相关疾病出现有关的蛋白质，诊断VAP的标志物应该满足在VAP不存在的情况下，水平很低或者不存在，而在VAP存在的情况下升高。诊断VAP的理想标志物应当具备非侵袭性、便于快速诊断、有利于早期治疗、可以指导抗生素的使用、可用于评估疾病预后、协助开展临床研究等优点[13]。

3.1降钙素原降钙素原是于1984年发现的一种糖蛋白，为降钙素的前体，由116个氨基酸组成，当细菌感染导致炎症时，降钙素原水平明显上升并与感染严重程度相一致[14]。廖雪莲等[15]通过对372例机械通气患者研究显示，以0.31 μg/L 为截断值，降钙素原对VAP的诊断灵敏度为73.9%，特异度为80.8%，阳性预测值为80.0%，阴性预测值为75.9%，均高于C反应蛋白和白细胞计数，提示降钙素原在诊断VAP中优于传统的炎症指标。但另有研究发现，不管是血清还是肺泡灌洗液中的降钙素原水平，对诊断VAP的敏感性和特异性均较低，其准确率均低于50%[11]。造成这种结果的原因可能为：VAP可能只是局部的感染，降钙素原可以仅仅是局部合成而并没有全身释放，因此VAP患者血清降钙素原水平可能并不会明显升高；在重症监护病房入住的患者，发生VAP的同时可能合并有严重的脓毒血症或感染性休克、多器官衰竭，而上述这些疾病会导致包括降钙素原在内的很多感染标志物水平升高，因此高降钙素原水平并不足以怀疑是VAP；发生细菌感染和降钙素原释放高峰之间可能存在一定的时间延迟，从而导致所监测到的降钙素原水平与感染不符[16]。实验研究表明，降钙素原不能作为单一的诊断VAP的依据，需要结合临床和微生物数据才能用于VAP的辅助诊断[17]。单一依靠降钙素原来诊断VAP不可靠，但在疾病治疗过程中动态监测降钙素原的变化趋势可以作为抗菌药物治疗效果的评估手段[18-19]。

3.2可溶性髓系细胞触发受体1(soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1)sTREM-1是新近发现的可用于诊断感染性疾病的一个标志物，当发生革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌感染时，sTREM-1由中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞表达，属于免疫球蛋白超家族的糖蛋白[20]。Determann等[21]检测了9例VAP和19例非VAP患者的血浆sTREM-1水平，结果发现两组患者的sTREM-1水平差异无统计学意义，提示血浆sTREM-1对诊断VAP价值有限。Gibot等[22]的前瞻性研究观察了148例临床疑似VAP的患者，通过快速免疫印迹法检测其BALF中的sTREM-1水平，发现以5 pg/mL作为诊断VAP的截断值，46例VAP患者的sTREM-1水平均高于此界值(灵敏度100%)，提示BALF中sTREM-1的检测有助于VAP的诊断。Oudhuis等[23]分析了207例机械通气患者的240份BALF中的sTREM-1水平，发现VAP患者的sTREM-1水平高于非VAP患者[(1849 ng/L，95%CI1515～2256 ng/L)比(1424 ng/L，95%CI1218～1664 ng/L)，P=0.04]，但是绘制受试者工作特征曲线计算曲线下面积仅为0.58(95%CI0.50～0.65，P=0.04)，提示BALF中sTREM-1的检测对于诊断VAP 的可靠性较低。最近，Palazzo等[24]报道了一项前瞻性观察性研究，他们检测了45例疑似VAP患者呼出气冷凝液中的sTREM-1水平，发现VAP与非VAP患者呼出气冷凝液中sTREM-1水平分别为(38±63) pg/mL和(66±175) pg/mL，两组间比较差异无统计学意义(P=0.27)；受试者工作特征曲线分析显示，呼出气冷凝液中的sTREM-1诊断VAP的灵敏度和特异度均低于50%。从以上众多研究结果可见，sTREM-1对VAP早期诊断价值的研究结果差异较大，甚至相反，尚不能单一用于VAP的诊断。目前关于sTREM-1的基础研究还不够成熟，sTREM-1的形成过程尚未明确，这些问题的解决将对临床VAP的早期诊断提供有力的帮助。

3.3其他C反应蛋白是临床上常用的判断感染的生物学指标，但由于C反应蛋白水平在非感染性疾病中(如急性心肌梗死、手术创伤、肿瘤等)也常升高，因此对VAP的诊断特异性较低。和肽素是一种由下丘脑分泌的血管加压素前体，已广泛用于心脑血管疾病的研究中[25]。有研究发现，以和肽素水平43.0 pmol/L为界值预测VAP病死率，其灵敏度为80%，特异度为60%[26]。和肽素可能用于VAP的诊断，但相关研究较少，仍需要大样本的临床研究来证实。前肾上腺髓质素是近年来新发现的可以用来预测感染的炎症指标。研究结果显示，脓毒症和社区获得性肺炎患者血清前肾上腺髓质素水平的升高与患者病情严重程度密切相关[27-28]。目前关于前肾上腺髓质素对VAP诊断价值的研究甚少，可能是今后VAP诊断相关研究的一个方向。

4联合诊断方法

基于单一方法诊断VAP缺少较高的敏感性或特异性，有研究开始通过联合诊断方法来提高诊断VAP的准确率。Jung等[6]以CPIS>6分为阈值，同时结合ETA定量培养≥105 CFU/mL来诊断VAP，其灵敏度和特异度分别提高至73%(95%CI0.64～0.82)和66%(95%CI0.56～0.76)。Ramirez等[29]的研究中以降钙素原 2.99 μg/L为截断值，同时与CPIS≥6分进行联合诊断VAP，其灵敏度没有明显升高(67%)，但特异度却可以提高到100%。以上研究提示，同时结合感染的生物标志物和CPIS及其他VAP的诊断方法可用来提高诊断VAP的准确率，这为临床诊断VAP提供了一种新的研究思路，目前这方面的研究仍处于探索中，尚需大量高质量的研究来支持。

5小结

目前VAP的诊断仍存在很大的争议，尚无统一意见，至今仍没有一项研究能证实具体哪一种方法可以简单、准确地诊断VAP，也没有一项研究证实哪一种方法可以带给VAP患者更好的临床结果(包括住院时间、住院费用、病死率等)。但通过联合临床诊断标准、感染性标志物和病原学检查等方法可能提高VAP诊断的准确率，今后VAP的诊断研究应向快速、准确、经济的方向发展。

参考文献

[1]American Thoracic Society，Infectious Diseases Society of America.Guidelines for the management of adults with hospital-acquired,ventilator-associated,and healthcare-associated pneumonia[J]．Am J Respir Crit Care Med,2005,171(4):388-416.

[2]Restrepo MI,Anzueto A,Arroliga AC,etal.Economic burden of ventilator-associated pneumonia based on total resource utilization[J].Infect Control Hosp Epidemiol,2010,31(5):509-515.

[3]中华医学会重症医学分会.呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南(2013)[J].中华内科杂志，2013，52(6):524-543.

[4]Medell M,Hart M,Duquesne A,etal.Nosocomial ventilator-associated pneumonia in Cuban intensive care units:bacterial species and antibiotic resistance[J].MEDICC Rev,2013,15(2):26-29.

[5]黄晓英，徐建如，韩旭东，等.临床肺部感染评分在呼吸机相关性肺炎中的诊断价值[J].中国急救医学，2009，29(3):207-209.

[6]Jung B,Embriaco N,Roux F,etal.Microbiogical data,but not procalcitonin improve the accuracy of the clinical pulmonary infection score[J].Intensive Care Med,2010,36(5):790-798.

[7]Shan J,Chen HL,Zhu JH.Diagnostic accuracy of clinical pulmonary infection score for ventilator-associated pneumonia:a meta-anal-ysis[J].Respir Care,2011，56(8):1087-1094.

[8]Artuk C,Gül HC,Mert G,etal.Comparison of endotracheal aspiration and mini-BAL culture results in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia[J].Mikrobiyol Bul,2012,46(3):421-431.

[9]徐毛冶，刘艳茹，张青梅，等.不同采样技术对呼吸机相关性肺炎的诊断价值[J].临床肺科杂志，2010，15(7):909-910.

[10]O′Horo JC,Thompson D,Safdar N.Is the gram stain useful in the microbiologic diagnosis of VAP? A meta-analysis[J].Clin Infect Dis,2012,55(4):551-561.

[11]Liu C,Du Z,Zhou Q,etal.Microscopic examination of intracellular organisms in bronchoalveolar lavage fluid for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia:a prospective multi-center study[J].Chin Med J(Engl),2014,127(10):1808-1813.

[12]Berton DC,Kalil AC,Teixeira PJ.Quantitative versus qualitative cultures of respiratory secretions for clinical outcomes in patients with ventilator-associated pneumonia[J/CD].Cochrane Database Syst Rev,2012,1:CD006482.

[13]Póvoa P.Serum markers in community-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia[J].Curr Opin Infect Dis,2008,21(2):157-162.

[14]Rajkumari N,Mathur P,Sharma S,etal.Procalcitonin as a predictor of sepsis and outcome in severe trauma patients:a prospective study[J].J Lab Physicians,2013,5(2):100-108.

[15]廖雪莲，金晓东，康焰，等.降钙素原在呼吸机相关性肺炎中的诊断作用[J].中国危重病急救医学，2010，22(3):142-145.

[16]谭菲，刘超.呼吸机相关性肺炎的诊断研究进展[J].国际呼吸杂志，2013，33(6):437-442.

[17]Schuetz P,Briel M,Christ-Crain M,etal.Procalcitonin to guide initiation and duration of antibiotic treatment in acute respiratory infections:an individual patient data meta-analysis[J].Clin Infect Dis,2012,55(5):651-662.

[18]Stolz D,Smyrnios N,Eggimann P,etal.Procalcitonin for reduced antibiotic exposure in ventilator-associated pneumonia:a randomised study[J].Eur Respir J,2009,34(6):1364-1375.

[19]Zielińska-Borkowska U,Skirecki T,Z?otorowicz M,etal.Procalcitonin in early onset ventilator-associated pneumonia[J].J Hosp Infect,2012,81(2):92-97.

[20]Ruiz-González A,Esquerda A,Falguera M,etal.Triggering receptor (TREM-1) expressed on myeloid cells predicts bacteremia better than clinical variables in community-acquired pneumonia[J].Respirology,2011,16(2):321-325.

[21]Determann RM,Millo JL,Gibot S,etal.Serial changes in soluble triggering receptor expressed on myeloid cells in the lung during development ofventilator-associated pneumonia[J].Intensive Care Med,2005,31(11):1495-1500.

[22]Gibot S,Cravoisy A,Levy B,etal.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells and the diagnosis of pneumonia[J].N Engl J Med,2004,350(5):451-458.

[23]Oudhuis GJ,Beuving J,Bergmans D,etal.Soluble Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells-1 in bronchoalveolar lavage fluid is not predictive for ventilator-associated pneumonia[J].Intensive Care Med,2009,35(7):1265-1270.

[24]Palazzo SJ,Simpson TA,Simmons JM,etal.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (sTREM-1) as a diagnostic marker of ventilator-associated pneumonia[J].Respir Care,2012,57(12):2052-2058.

[25]Morawiec B,Kawecki D.Copeptin:a new marker in cardiology[J].J Cardiovasc Med,2013,14(1):19-25.

[26]Seligman R,Papassotiriou J,Morgenthaler NG,etal.Copeptin,a novel prognostic biomarker in ventilator-associated pneumonia[J].Crit Care,2008,12(1):R11.

[27]Guignant C,Voirin N,Venet F,etal.Persistent high level of circulating midregional-proadrenomedullin and increased risk of nosocomial infections after septic shock[J].J Trauma Acute Care Surg,2012,72(1):293-296.

[28]Julián-Jiménez A,Timón Zapata J,Laserna Mendieta EJ,etal.Diagnostic and prognostic power of biomarkers to improve the management of community acquired pneumonia in the emergency department[J].Enferm Infecc Microbiol Clin,2014,32(4):225-235.

[29]Ramirez P,Garcia MA,Ferrer M,etal.Sequential measurements of procalcitonin levels in diagnosing ventilator-associated pneumonia[J].Eur Respir J,2008,31(2):356-362.

《医学综述》荣获“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”

在第四届《中国学术期刊评价研究报告 (武大版)(2015-2016) 》中，《医学综述》被评为“RCCSE中国核心学术期刊(A-)”。

摘要：呼吸机相关性肺炎(VAP)是机械通气过程中常见的并发症，是导致患者住院时间延长、治疗费用增多及病死率增加的主要原因。目前，VAP的早期诊断还存在困难，尚无诊断的金标准。临床肺部感染评分、检测降钙素原和可溶性髓系细胞触发受体1 等指标已用于VAP诊断的研究中，但研究结果存在很大争议。该文就近年来有关VAP的诊断进展进行综述，以帮助临床尽早诊断，降低该病的病死率。

关键词：呼吸机相关性肺炎；临床肺部感染评分；降钙素原；可溶性髓系细胞触发受体1

Progress in Diagnosis of Ventilator-Associated PneumoniaNIJu-ping,QUHong-ping.(DepartmentofCriticalCareMedicine，RuijinHospital，ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200025，China)

Abstract：Ventilator-associated pneumonia(VAP) is a common complication during mechanical ventilation,which is the major cause leading to prolonged duration of hospitalization,increased medical expense and infectious death in hospital.Currently,the early diagnosis of VAP is difficult and there is no gold standard for the diagnosis.The clinical pulmonary infection score,procalcitonin and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 are applied in the diagnosis of VAP,but still are quite controversial.Here reviews the recent progress in the diagnosis of VAP,in order to realize early diagnosis and reduce the mortality of VAP.

Key words：Ventilator associated pneumonia； Clinical pulmonary infection score； Procalcitonin； Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1

收稿日期：2014-10-30修回日期：2015-01-12编辑：郑雪

基金项目：上海市医学重点专科建设计划项目A类(ZA2012A23)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.021

中图分类号：R563.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2747-03