右美托咪定的抗炎及器官保护作用研究进展

钱何布(综述),赵宏胜(审校)

(1.苏州市吴江区第一人民医院重症医学科， 江苏 苏州 215200； 2.南通大学附属医院重症医学科，江苏 南通 226001)

右美托咪定的抗炎及器官保护作用研究进展

钱何布1(综述),赵宏胜2※(审校)

(1.苏州市吴江区第一人民医院重症医学科， 江苏 苏州 215200； 2.南通大学附属医院重症医学科，江苏 南通 226001)

右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是一种新型的镇静药物，DEX对α2肾上腺素受体具有高度选择性，对α2肾上腺素受体的亲和力比可乐定高8倍，与α2、α1肾上腺受体结合的比例为1620∶1[1]。蓝斑核是其产生抗焦虑镇静作用的关键部位,DEX通过兴奋蓝斑核内的α2肾上腺素受体，降低交感活性，产生剂量依赖性的镇静和催眠作用，有别于其他镇静剂,该药能产生可唤醒的镇静,具有拟“自然睡眠”功能。临床应用发现,DEX与咪达唑仑或丙泊酚镇静程度相似,且具有镇痛作用，同时无明显呼吸抑制,目前逐渐成为重症监护治疗病房临床医师的一线选择[2]。近年来，越来越多的研究发现，DEX不仅具有镇静镇痛的效果，还有助于抑制机体炎症反应，并具有器官功能保护的作用[3-6]。现就DEX在抗炎及器官功能保护中的相关研究综述如下。

1DEX和全身炎症反应

1.1DEX与抗炎作用近年来，越来越多的研究表明DEX具有良好的抗炎作用[7-9]。基础研究发现，DEX可减轻内毒素诱导休克大鼠炎症反应，抑制促炎因子的释放及氧自由基的生成，并可降低病死率[7]。Taniguchi等[8]观察了DEX对内毒素引起的休克大鼠炎症反应和病死率的影响，结果同样表明，使用DEX组的血浆炎性因子水平和病死率明显下降。Can等[9]比较甲泼尼龙和DEX在脊髓损伤的Wistar大鼠中的抗炎作用。脊髓损伤模型建立后，大鼠腹腔注射甲泼尼龙[负荷量30 mg/kg，5.4 mg/(kg·h) 维持]或DEX(10 μg/kg)，24 h后脊髓损伤模型组血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)和白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)水平较对照组显著升高；甲泼尼龙治疗组血清TNF-α和IL-6水平显著降低；DEX治疗组血清TNF-α和IL-6水平也明显降低；24 h后脊髓病理切片显示甲泼尼龙和DEX治疗组脊髓中性粒细胞浸润均较对照组明显减少，脊髓中性粒细胞浸润在甲泼尼龙和DEX治疗组间比较差异无统计学意义，提示DEX和甲泼尼龙同样具有较强的抗炎作用。

国内学者研究结果同样发现，DEX能降低脓毒症大鼠血清IL-6和丙二醛水平，术后12 h时血清超氧化物歧化酶活性升高，可提高脓毒症大鼠的生存率，推测其机制与抑制炎性因子释放和氧化应激反应有关[10]。在小鼠的脓毒症模型中，DEX干预组能显著降低小鼠血清TNF-α和IL-6水平，同时抑制血清高迁移率族蛋白B1和肺高迁移率族蛋白B1信使RNA的表达水平[11]。信玉昌等[12]研究发现，DEX在降低脓毒血症大鼠TNF-α和IL-6水平的同时可升高血清IL-10 水平，并改善脓毒血症大鼠的病死率。

1.2DEX抗炎效应与剂量相关性研究发现，DEX发挥抗炎效应可能与其剂量有一定的相关性。Taniguchi等[7]研究发现，DEX能明显降低脓毒症大鼠的细胞因子水平，但与DEX的剂量有明显相关性，中等剂量5 μg/(kg·h)和大剂量10 μg/(kg·h)组血浆TNF-α和IL-6水平明显降低，而小剂量组2．5 μg/(kg·h)降低不明显。Lai等[13]在培养的鼠巨噬细胞中加入脂多糖，诱导炎性因子表达，然后加入不同浓度DEX，结果发现0．01 μmol/L的DEX并不影响诱导性一氧化氮合酶的表达及一氧化氮的产量，1 μmol/L的DEX浓度明显抑制一氧化氮合酶的表达和一氧化氮合成，而100 μmol/L的DEX可促进一氧化氮合酶的表达及一氧化氮的释放，对前列腺素E2、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10这些炎性因子的影响与一氧化氮的影响一致。Xie等[14]研究表明，在脂多糖诱导的小鼠星形胶质细胞炎症反应模型中，诱导性一氧化氮合酶mRNA、TNF-α mRNA、IL-1β mRNA的表达明显上调，一氧化氮、TNF-α和 IL-1β释放明显增加；但经过中等剂量(1 μmol/L)或大剂量(10 μmol/L)DEX处理的小鼠星形胶质细胞，与炎症相关的mRNA表达及炎性因子的释放均显著下调，而小剂量(0.1 μmol/L)DEX没有明显作用。

1.3DEX抗炎作用的可能机制关于DEX抗炎作用机制方面的研究不多，其发挥抗炎的机制目前尚不清楚。Hofer等[15]研究表明，DEX通过激活中枢α2肾上腺素能受体，从而抑制交感兴奋，因此激活胆碱能抗炎通路可下调炎性因子水平。Gu等[16]报道，DEX能减轻肾缺血/再灌注损伤导致的肺损伤，显著减轻肺水肿和炎症反应。同时，降低髓过氧化物酶活性及细胞间黏附分子1的表达水平。间接表明，与免疫细胞相关的炎症反应在很大程度上被抑制，其机制可能与α2肾上腺素能受体的信号转导通路有关。Yang等[17]和Neria 等[18]认为在肾缺血/再灌注损伤过程中，JAK激酶2(just another kinase 2,JAK2)/信号转导和转录激活子3(signal transduction and activator of transcription 3,STAT3)信号通路参与了肾组织细胞损伤的发病机制。JAK2/STAT3通路是多种炎性细胞因子信号转导的共同通路之一，能将信号快速从膜传递到核，广泛参与细胞增殖分化、凋亡和炎症等过程。JAK2可被细胞因子和生长因子等激活而磷酸化，从而使STAT3磷酸化形成二聚体转移到核内，结合于启动子区的相关序列，调控细胞因子TNF-α、IL-6和IL-10的表达。最近有研究发现[19]，在由内毒素诱导的内毒素血症小鼠模型中，DEX预处理组炎性细胞因子反应明显受到抑制，血浆TNF-α、IL-1b、IL-6显著低于对照组；但在迷走神经切断手术组及应用α7烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂组中DEX预处理并未抑制炎性细胞因子的表达。因此推测，DEX对炎症反应的抑制作用可能与迷走神经及α7烟碱型乙酰胆碱受体机制相关。

2DEX和器官功能保护

基础实验和临床研究表明，DEX还可通过抗交感、抑制细胞凋亡、抑制氧化应激及炎症反应等多种途径对重要脏器，如脑、心脏、肾脏和肺脏发挥保护作用。

2.1DEX对脑的保护作用外伤性脑损伤后经常发生局灶性或全脑缺血，严重影响神经系统预后，而DEX可通过多种机制产生脑保护作用。Hoffman等[20]发现，在SD大鼠脑缺血前30 min腹腔注射10 μg/kg或100 μg/kg DEX，与对照组相比DEX可显著降低外周血儿茶酚胺水平，缺血3 d后神经功能学检查及大脑病理切片显示DEX剂量依赖性地减轻脑损害，推测DEX的脑保护作用可能与抑制交感活性有关。蛛网膜下腔出血兔的研究发现，DEX对海马神经元具有保护作用[21]。在动物短暂大脑局部缺血实验中，α2肾上腺素受体激动剂可以防止局部缺血性神经损伤[22]，但确切机制尚不明确，推测可能与降低脑细胞外的儿茶酚胺水平，调解细胞凋亡，减少兴奋性神经递质谷氨酸盐有关。最近的实验研究发现，DEX对谷氨酸盐诱导的神经损伤具有明显的保护效应，促进脑源性神经营养因子(Bdnf4及 Bdnf5)的转录，明显增强星形胶质细胞的脑源性神经营养因子表达，但DEX的这种神经保护效应能被脑源性神经营养因子抗体(PD098059)所抑制[23]。

2.2DEX对心脏的保护作用DEX 的主要药理作用有降低交感神经系统的兴奋性，削弱应激反应，减少应激激素的分泌，因此其能有效地预防围术期心肌缺血的发生。在大鼠的离体心脏缺血/再灌注损伤模型中，DEX能明显增加冠状动脉血流量，并减少心肌梗死的面积，但这种效应能被α2受体拮抗剂育亨宾逆转[24]。在猪的心肌缺血/再灌注损伤模型中，冠状动脉内输注DEX能明显降低室性心律失常的发生率，并明显改善P-R段缩短的恢复。试验证明，DEX对缺血/再灌注损伤的心肌具有保护作用，推测其机制与抑制血浆中去甲肾上腺素水平有关[25]。最近研究推测，DEX对心肌缺血/再灌注损伤的保护作用可能与线粒体型KATP通道的激活和抑制线粒体通透性转换孔开放有关[26]。

临床研究同样发现，DEX对心脏缺血/再灌注损伤的保护效应。一项关于23个临床中心3395例患者的研究资料发现，DEX可以抑制心血管手术中的交感神经反应，稳定血流动力学，降低患者术后的病死率和心肌梗死的发生率，这可能与DEX降低心肌局部缺血发生率有关[27]。另一项关于DEX对非心脏手术患者保护作用的Meta分析显示，DEX可显著提高心排血量，降低病死率、非致命性心肌梗死和心肌缺血发生率[28]。

2.3DEX对肾脏的保护作用多数证据表明，围术期急性肾衰竭和术中血流动力学改变可导致肾脏血管收缩和肾脏低灌注相关。在动物模型中，DEX可以通过减少肾脏神经的交感作用，降低尿渗透压和血浆精氨酸加压素水平而产生利尿作用，从而对肾脏发挥保护效应[29]。缺血/再灌注损伤仍然是导致急性肾衰竭的主要原因。一项关于大鼠肾脏的缺血/再灌注损伤模型的组织病理学研究结果显示，缺血/再灌注损伤大鼠肾小管细胞水肿，肾髓质充血，细胞不同程度坏死。而DEX处理组肾小球正常，肾小管细胞轻度水肿[30]。Gu等[31]研究发现，DEX在体外和体内均对肾脏缺血性损伤有保护作用，并改善肾小管功能。同时DEX能降低肾脏缺血/再灌注损伤后血浆高迁移率族蛋白1水平，抑制肾小管细胞Toll样受体4(Toll-like receptor 4，TLR4)的表达，推测DEX可能通过α2肾上腺素受体激活磷酸化丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，减少细胞死亡和高迁移率族蛋白B1的释放从而抑制TLR4表达，起到保护肾脏的作用。Hsing等[32]研究发现，DEX能明显减轻小鼠脓毒症模型诱导的急性肾损伤并增加生存率。在小鼠的盲肠结扎穿孔脓毒症模型中，肾脏TNF-α、单核细胞趋化蛋白1和组蛋白脱乙酰基酶表达增强，但肾小管上皮细胞(NRK-52E)骨形态生成蛋白7表达减少；而DEX能降低组蛋白脱乙酰基酶2、组蛋白脱乙酰基酶5、TNF-α和单核细胞趋化蛋白1的表达，增强骨形态生成蛋白7和乙酰基组蛋白H3的表达，但DEX的这种效应能被α2受体拮抗剂育亨宾所阻断。Gonullu等[33]观察了不同时期应用DEX对大鼠肾脏缺血/再灌注损伤的影响。实验结果显示，DEX能减轻大鼠肾脏的缺血/再灌注损伤，在肾脏缺血/再灌注阶段应用DEX对于增加尿量、降低血尿素氮水平更加有效。

2.4DEX对肺组织的保护作用动物实验显示[34-37]，DEX对肺组织具有明显保护效应。在盲肠结扎穿孔诱导的大鼠脓毒症模型中，大鼠肺部炎症反应和病死率明显增加，支气管肺泡灌洗液和血浆中IL-6 和TNF-α水平增高，大鼠肺组织核因子κB和TLR4/髓样细胞分化因子88表达明显增强，而DEX(10和20 μg/kg)能明显抑制上述反应，降低脓毒症大鼠病死率。因此认为，DEX通过抑制TLR4/髓样细胞分化因子88/核因子κB路径，从而抑制大鼠肺组织炎症反应，降低病死率[34]。Shi等[3]发现1．5～4．5 μg/kg的DEX能有效抑制脓毒症大鼠肺组织的炎症反应，并抑制肺组织核因子κB和TLR4信使RNA的表达，从而对肺起到保护效应，而小剂量0．5 μg/kg DEX组无明显保护效应。在失血性休克所致的急性肺损伤中，炎性介质诱导的肺炎症反应是重要的因素。在大鼠的失血性休克模型中，DEX联合氯胺酮能明显减少支气管肺泡灌洗液中炎性细胞和蛋白质浓度，肺组织的肺水含量、白细胞浸润、过氧化物酶活性表达、肺组织的炎性细胞因子等均被明显抑制。但单独应用DEX组并未显示相同的效应[35]。在大鼠在胸部创伤模型中，大鼠血浆TNF-α和IL-1β水平及肺组织核因子κB活性明显增强，DEX不仅明显改善血流动力学，减轻肺泡腔炎性细胞浸润；而且降低血浆内TNF-α和IL-1β水平，抑制肺组织核因子κB活性表达。因此推测DEX对肺挫伤具有保护效应，其机制可能与通过激活α2肾上腺素能受体抑制核因子κB的活性，从而减轻促炎细胞因子的炎症反应有关[36]。

辅助机械通气已成为急性呼吸窘迫综合征治疗的主要手段，但应用不当也可能引起呼吸机相关性肺损伤。有研究发现高潮气量通气可引起明显肺损伤，增加肺部趋化因子(如巨噬细胞炎症反应蛋白2)、细胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-6)、诱导性一氧化氮合酶/一氧化氮及环氧合酶2/前列腺素E2水平[37]。经高剂量DEX 5．0 μg/(kg·h)处理后，肺损伤明显减轻。该研究同时验证了此保护作用可被α受体拮抗剂所阻断，进一步说明α2受体在其中发挥了保护作用，但这与DEX应用剂量存在一定的相关性[37]。

3结语

DEX具有拮抗局部和全身炎症反应的作用，并对脑、心脏、肾脏及肺等起到一定的保护效应。DEX的抗炎效应与器官保护功能和其剂量存在一定相关性。DEX的作用机制可能与其通过激动α2肾上腺素能受体抑制TLR4/髓样细胞分化因子88/核因子κB路径的活性表达，并且减轻促炎细胞因子的炎症反应有关，但该机制目前尚未完全阐明，有待更多的研究进一步加以证实。

参考文献

[1]Rutkowska K,Knapik P,Misiolek H.The effect of dexmedetomidine sedation on brachial plexus block in patients with end-stage renal disease[J].Eur J Anaesthesiol,2009,26(10):851-855.

[2]Pichot C,Ghignone M,Quintin L.Dexmedetomidine and clonidine:from second- to first-line sedative agents in the critical care setting?[J].J Intensive Care Med,2012,27(4):219-237.

[3]Shi QQ,Wang H,Fang H.Dose-response and mechanism of protective functions of selective alpha-2 agonist dexmedetomidine on acute lung injury in rats[J].Saudi Med J,2012,33(4):375-381.

[4]Zhang XY,Liu ZM,Wen SH,etal.Dexmedetomidine administration before,but not after,ischemia attenuates intestinal injury induced by intestinal ischemia-reperfusion in rats[J].Anesthesiology,2012,116(5):1035-1046.

[5]Cosar M,Eser O,Fidan H,etal.The neuroprotective effect of dexmedetomidine in the hippocampus of rabbits after subarachnoid hemorrhage[J].Surg Neurol,2009,71(1):54-59.

[6]Roekaerts PM,Prinzen FW,De Lange S.Beneficial effects of dexmedetomidine on ischaemic myocardium of anaesthetized dogs[J].Br J Anaesth,1996,77(3):427-429.

[7]Taniguchi T,Kurita A,Kobayashi K,etal.Dose- and time-related effects of dexmedetomidine on mortality and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats[J].J Anesth,2008,22(3):221-228.

[8]Taniguchi T,Kidani Y,Kanakura H,etal.Effects of dexmedetomidine on mortality rate and inflammatory responses to endotoxin-induced shock in rats[J].Crit Care Med,2004,32(6):1322-1326.

[9]Can M,Gul S,Bektas S,etal.Effects of dexmedetomidine or methylprednisolone on inflammatory responses in spinal cord injury[J].Acta Anaesthesiol Scand,2009,53(8):1068-1072.

[10]崔薇,于泳浩,张晓晨,等.右美托咪定对脓毒症大鼠血清炎性因子和氧化应激反应的影响[J].中华麻醉学杂志,2011,31(10):1268-1270.

[11]Xu L,Bao H,Si Y,etal.Effects of dexmedetomidine on early and late cytokines during polymicrobial sepsis in mice[J].Inflamm Res,2013,62(5):507-514.

[12]信玉昌,谢克亮,谢红,等.右美托嘧啶对脓毒血症大鼠生存率及IL-6、IL-10的影响[J].临床医学工程,2012,19(5):710-711.

[13]Lai YC,Tsai PS,Huang CJ.Effects of dexmedetomidine on regulating endotoxin-induced up-regulation of inflammatory molecules in murine macrophages[J].J Surg Res,2009,154(2):212-219.

[14]Xie C,Wang Z,Tang J,etal.The effect of dexmedetomidine post-treatment on the inflammatory response of astrocyte induced by Lipopolysaccharide[J].Cell Biochem Biophys,2015,71(1):407-412.

[15]Hofer S,Steppan J,Wagner T,etal.Central sympatholytics prolong survival in experimental sepsis[J].Crit Care,2009,13(1):R11.

[16]Gu J,Chen J,Xia P,etal.Dexmedetomidine attenuates remote lung injury induced by renal ischemia-reperfusion in mice[J].Acta Anaesthesiol Scand，2011,55(10):1272-1278.

[17]Yang N,Luo M,Li R,etal.Blockage of JAK/STAT signalling attenuates renal ischaemia-reperfusion injury in rat[J].Nephrol Dial Transplant,2008,23(1):91-100.

[18]Neria F,Castilla MA,Sanchez RF,etal.Inhibition of JAK2 protects renal endothelial and epithelial cells from oxidative stress and cyclosporin A toxicity[J].Kidney Int,2009,75(2):227-234.

[19]Xiang H,Hu B,Li Z,etal.Dexmedetomidine controls systemic cytokine levels through the cholinergic anti-inflammatory pathway[J].Inflammation,2014,37(5):1763-1770.

[20]Hoffman WE,Kochs E,Werner C,etal.Dexmedetomidine improves neurologic outcome from incomplete ischemia in the rat.Reversal by the alpha 2-adrenergic antagonist atipamezole[J].Anesthesiology,1991,75(2):328-332.

[21]Slosberg PS.The neuroprotective effect of dexmedetomidine in the hippocampus of rabbits after subarachnoid hemorrhage[J].Surg Neurol,2009,72(6):648-649.

[22]Ma D,Rajakumaraswamy N,Maze M.α2-Adrenoceptor agonists:shedding light on neuroprotection?[J].Br Med Bull,2005,71:77-92.

[23]Degos V,Charpentier TL,Chhor V,etal.Neuroprotective effects of dexmedetomidine against glutamate agonist-induced neuronal cell death are related to increased astrocyte brain-derived neurotrophic factor expression[J].Anesthesiology,2013,118(5):1123-1132.

[24]Okada H,Kurita T,Mochizuki T,etal.The cardioprotective effect of dexmedetomidine on global ischaemia in isolated rat hearts[J].Resuscitation,2007,74(3):538-545.

[25]Yoshitomi O,Cho S,Hara T,etal.Direct protective effects of dexmedetomidine against myocardial ischemia-reperfusion injury in anesthetized pigs[J].Shock,2012,38(1):92-97.

[26]姜翠翠，夏满莉，王敏，等.右美托咪定预处理减轻离体大鼠心脏缺血/再灌注损伤的线粒体相关机制[J].折江大学学报：医学报，2013,42(3):326-330.

[27]Wijeysundera DN,Naik JS,Beattie WS.Alpha-2 adrenergic agonists to prevent perioperative cardiovascular complications:a meta-analysis[J].Am J Med，2003,114(9):742-752.

[28]Biccard BM,Goga S,de Beurs J.Dexmedetomidine and cardiac protection for non-cardiac surgery:a meta-analysis of randomised controlled trials[J].Anaesthesia,2008,63(1):4-14.

[29]Villela NR,do Nascimento junior P,de Carvalho LR,etal.Effects of dexmedetomidine on renal system and on vasopressin plasma levels.Experimental study in dogs[J].Rev Bras Anestesiol,2005,55(4):429-440.

[30]Kocoglu H,Ozturk H,Ozturk H,etal.Effect of dexmedetomidine on ischemia-reperfusion injury in rat kidney:a histopathologic study[J].Ren Fail,2009,31(1):70-74.

[31]Gu J,Sun P,Zhao H,etal.Dexmedetomidine provides renoprotection against ischemia-reperfusion injury in mice[J].Crit Care,2011,15(3):R153.

[32]Hsing CH,Lin CF,So E,etal.α2-Adrenoceptor agonist dexmedetomidine protects septic acute kidney injury through increasing BMP-7 and inhibiting HDAC2 and HDAC5[J].Am J Physiol Renal Physiol,2012,303(10):F1443-1453.

[33]Gonullu E,Ozkardesler S,Kume T,etal.Comparison of the effects of dexmedetomidine administered at two different times on renal ischemia/reperfusion injury in rats[J].Braz J Anesthesiol,2014,64(3):152-158.

[34]Wu Y,Liu Y,Huang H,etal.Dexmedetomidine inhibits inflammatory reaction in lung tissues of septic rats by suppressing TLR4/NF-κB pathway[J].Mediators Inflamm,2013,2013:562154.

[35]Yang CH,Tsai PS,Wang TY,etal.Dexmedetomidine-ketamine combination mitigates acute lung injury in haemorrhagic shock rats[J].Resuscitation，2009,80(10):1204-1210.

[36]Wu X,Song X,Li N,etal.Protective effects of dexmedetomidine on blunt chest trauma-induced pulmonary contusion in rats[J].J Trauma Acute Care Surg,2013,4(2):524-530.

[37]Yang CL,Tsai PS,Huang CJ.Effects of dexmedetomidine on regulating pulmonary inflammation in a rat model of ventilator-induced lung injury[J].Acta Anaesthesiol Taiwan,2008,46(4):151-159.

摘要：右美托咪定(DEX)是一种新型的高选择性α2肾上腺素受体激动剂，临床应用发现DEX与咪达唑仑或丙泊酚镇静程度相似,且无呼吸抑制,产生可唤醒的镇静,具有拟“自然睡眠”功能,是一种较为理想的重症监护治疗病房镇静药，目前已广泛应用于临床。近年来，越来越多的基础和临床研究发现，DEX不仅具有良好的镇静效果，还有助于抑制机体炎症反应，具有器官功能保护的作用。

关键词：右美托咪定；镇静；炎症反应；器官保护

Research Advances in the Anti-inflammatory and Organ Protection of DexmedetomidineQIANHe-bu1,ZHAOHong-sheng2.(1.DepartmentofICU,WujiangFirstPeople′sHospitalofSuzhou,Suzhou215200,China； 2.DepartmentofICU,theAffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,China)

Abstract:Dexmedetomidine(DEX) is a novel and highly selective α2-adrenoreceptor agonist,which has similar sedative effect with midazolam or propofol.Moreover,it produces the calming effect can be awakened just like natural sleep,and without respiratory depression.DEX is an ideal sedative drugs and now it has been widely used in clinical.In recent years,more and more clinical and preclinical studies have indicated that DEX not only has good sedative effect,but also helps to suppress the inflammatory response and has the organ protection effect.

Key words:Dexmedetomidine; Sedation; Inflammatory response; Organ protection

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-01-19编辑：相丹峰

基金项目：苏州市吴江区社会发展项目(WS201311)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.007

中图分类号：R459

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2706-04