正交设计优选复方熊胆茵陈颗粒水提醇沉工艺研究

阙金花，黄鸣清，郑海音，徐 伟，李 煌，洪振丰，许舒瑜，刘 杰，林诗瑶

（1.福建中医药大学药学院，福建 福州 350122； 2.福建中医药大学中西医结合学院，福建 福州 350122）

正交设计优选复方熊胆茵陈颗粒水提醇沉工艺研究

阙金花1，黄鸣清1，郑海音2，徐 伟1，李 煌1，洪振丰2，许舒瑜1，刘 杰1，林诗瑶1

（1.福建中医药大学药学院，福建 福州 350122； 2.福建中医药大学中西医结合学院，福建 福州 350122）

目的：优选复方熊胆茵陈颗粒的水提醇沉工艺条件。方法：以绿原酸、柴胡皂苷a的含量和浸膏得率为考察指标，正交试验法优选水提醇沉最佳工艺条件。结果：最佳水提醇沉条件为加8倍量水提取2次，每次1.5 h；醇沉药液相对密度1.2（50℃），醇沉乙醇浓度为70%，醇沉时间24 h。结论：该优选工艺方法简便、稳定可行，可作为复方熊胆茵陈颗粒的提取纯化工艺。

复方熊胆茵陈颗粒；水提醇沉；正交试验；绿原酸；柴胡皂苷a

复方熊胆茵陈颗粒是由熊胆粉、茵陈、山楂、北柴胡等7味中药组成的复方制剂，具有清肝利湿、化痰祛瘀的功效。本文在综合考虑了与功能主治相关的主要有效成分的理化性质后，结合临床用药基础、

水溶性颗粒剂的成型需要，对其水提及醇沉工艺进行了研究。本实验采用水提法，选择加水量、加热回流时间、加热回流次数三个因素；以及醇沉法，选择醇沉浓度、醇沉时间、药液密度三个因素，每个因素选择3个水平，按L9（43）正交表安排实验，均以绿原酸、柴胡皂苷a的含量和干膏率为考察指标，筛选水提醇沉最佳工艺。

1 仪器与试药

1.1 实验仪器

XS105电子分析天平（梅特勒-托利多国际股份有限公司）；U3000美国戴安高效液相色谱仪；电热恒温鼓风干燥箱DHG-9240（上海精宏实验设备有限公司）；KQ-500DE超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；FW135中草药粉碎机（天津市泰斯特仪器有限公司）；KDM调温电热套（山东甄城华鲁电热套仪器有限公司）；DLSB-5/40（低温冷却循环泵郑州长城科工贸有限公司）；RE-52旋转蒸发器（上海亚荣生化仪器厂）；微孔滤膜（江苏汉邦科技有限公司）。

1.2 药物与试剂

泽泻、茵陈、柴胡、山楂、白术、甘草（批号：10020504、20110901、11101702、20110901、1112801、11011807，均购自福州乐家老铺药事服务有限公司）；熊胆粉（批号：20120503，购自福建归真堂药业股份有限公司）；柴胡皂苷a对照品（批号：110777-200507，中国食品药品检定研究院）；绿原酸对照品（批号：110753-200413，中国食品药品检定研究院）。

2 方法与结果

2.1 水提工艺筛选

2.1.1 因素水平确定 本制剂在参照临床使用情况以及中药汤剂煎煮常规方法，采用水提法，以绿原酸、柴胡皂苷a的含量和干膏得率为指标，考察水煎煮过程的加水量、加热回流时间、加热回流次数对提取效果的影响，综合考虑预实验及单因素考察结果，用L9（43）正交表安排实验，因素水平见表1。

表1 水提因素水平表

2.1.2 正交实验提取液的制备 精密称取正交实验样品，平行称取9份，依L9（43）正交实验表条件分别制备样品，药液80℃减压浓缩并定容至125 mL即可。

2.1.3 柴胡皂苷a含量测定

2.1.3.1 液相色谱条件 Diamonsil C18色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为乙腈-水（40∶60），检测波长为203 nm，进样量10 μL，流速1.0 mL/min，柱温30℃［1-2］。

2.1.3.2 溶液的制备 对照品溶液的制备：精密称取柴胡皂苷a对照品0.003 70 g于10 mL量瓶中，加甲醇定容，混匀，即得对照品溶液。

供试品溶液的制备：精密量取正交实验提取液10 mL于蒸发皿中，蒸干，加入20 mL含5%浓氨试液的甲醇溶液，超声30 min，滤过，滤液蒸干，残渣用甲醇溶解并定容至5 mL，过微孔滤膜，进液相测定。

阴性对照品溶液的制备：取缺柴胡的处方量药材，按供试品溶液制备方法制备阴性对照品溶液。

2.1.3.3 专属性实验 取“2.1.3.2”项下溶液，按“2.1.3.1”项下条件测定。供试品溶液于柴胡皂苷a对照品出峰处出峰，而柴胡阴性样品在该位置未出峰，表明复方中其他药味对测定结果无影响，本方法专属性良好。结果见图1。

图1 柴胡皂苷a HPLC图谱

2.1.4 绿原酸含量测定

2.1.4.1 液相色谱条件 Ultimate XB-C18色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液（10∶90），检测波长为327 nm，进样量10 μL，流速1.0 mL/min，柱温30℃［1］。

2.1.4.2 溶液的制备 对照品溶液的制备：精密称

取绿原酸对照品0.000 19 g于棕色量瓶中，加50%甲醇制成每1 mL含19 μg的溶液。

供试品溶液的制备：精密量取正交实验提取液10 mL于蒸发皿中，蒸干，加入10 mL甲醇，称定重量，超声30 min，放冷，称定重量，用50%甲醇补足减失重量，混匀，滤过，滤液蒸干，过微孔滤膜后，进液相测定。

阴性对照品溶液的制备：取缺茵陈、山楂的处方量药材，按供试品制备方法制备阴性对照品溶液。

2.1.4.3 专属性实验 取“2.1.4.2”项下溶液，按“2.1.4.1”项下液相条件测定。结果见图2。

图2 绿原酸HPLC图谱

由图2可以看出，供试品溶液于绿原酸对照品出峰处出峰，而阴性样品在该位置处未出峰，故此色谱条件下，表明复方中其他药味对绿原酸测定结果无影响，本方法专属性良好。

2.1.5 方法学考察

2.1.5.1 线性关系考察 精密称取柴胡皂苷a、绿原酸对照品0.016 15 g、0.008 00 g于25 mL量瓶中，分别用甲醇、50%甲醇定容，得对照品溶液，作为储备液。分别精密吸取对照品储备液0.5 mL、1.0 mL、2.0 mL、4.0 mL、6.0 mL、8.0 mL于10 mL量瓶中，各自用相应溶剂定容得系列对照品溶液。按上述色谱条件进样测定，测定峰面积。以柴胡皂苷a浓度（mg/ mL）为横坐标Χ，峰面积积分值为纵坐标Y，绿原酸浓度（mg/mL）为横坐标Χ，峰面积积分值为纵坐标Y，绘制标准曲线，进行线性回归。柴胡皂苷a的线性回归方程：Y=50.06X－0.008 5，r=0.999 98，线性范围0.032 3 mg/mL～0.516 8 mg/mL；绿原酸的线性回归方程：Y=0.358 1X－0.238 1，r=0.999 9，线性范围16 μg/mL～256 μg/mL。

2.1.5.2 重复性实验 称取样品6份，照供试品溶液制备方法制备溶液，按上述色谱条件进样测定，测定峰面积。结果6份样品中柴胡皂苷a和绿原酸色谱峰面积RSD为0.87%和1.55%，表明本方法的重复性良好。

2.1.5.3 稳定性实验 制备一供试品溶液，按上述色谱条件分别于0 h、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h、24 h进行测定。结果柴胡皂苷a和绿原酸色谱峰面积RSD分别为1.34%和1.72%，表明供试品溶液在24 h内基本稳定。

2.1.5.4 加样回收率实验 精密吸取9份已知柴胡皂苷a、绿原酸含量的样品溶液，分别加入相应量的柴胡皂苷a、绿原酸对照品，按供试品溶液制备方法制备溶液，在上述色谱条件测定峰面积。结果见表2、表3。

表2 柴胡皂苷a加样回收率实验结果

表3 绿原酸加样回收率实验结果

2.1.6 正交实验 照正交实验安排（表4），分别测定9份供试品溶液中柴胡皂苷a、绿原酸的含量和干膏率。

干膏率的测定：分别精密吸取样品20 mL药液于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，105℃干燥至恒重，取出，置干燥器内冷却30 min，迅速称重，计算处方药材提取的干膏率。分别进行直观分析和方差分析，

结果见表4和表5。

由于对不同的指标，其影响因素的主次与最佳因素水平不一致，因此，考虑柴胡皂苷a和绿原酸的含量采用加权评价的方法，含量评分时以各含量的最大值为参照，对数据进行归一化法，其中柴胡皂苷a和绿原酸的含量权重系数分别为0.5和0.5，以柴胡皂苷a和绿原酸的含量评分及干膏率作为指标筛选最佳的提取工艺。

表4 水提正交设计实验结果

表5 水提含量评分方差分析

由实验结果的直观分析及方差分析可知，考虑提取含量，在所选因素水平范围内，各因素作用主次顺序为A＞C＞B；考虑干膏率，由直观分析表明各因素作用主次顺序为C＞A＞B。方差分析表明，因素A（加水量）、因素B（提取时间）和因素C（提取次数）对柴胡皂苷a和绿原酸的提取都有统计学意义（P＜ 0.05），对干膏率影响意义不大（P＞0.05）。

由于本水提工艺实验由含量评分和浸膏率两个指标组成，两个指标判断标准不一，所以决定采取加权评分法进行综合评判。方法如下：含量评分最高得100分，最低得0分，以含量为横坐标，得分为纵坐标，将最高最低两点代入，得直线方程Y=204.0X－104.0，分别将正交表中的各个转移率代入，得到相应的分值。干膏率最低得100分，最高得0分，以干膏率为横坐标，得分为纵坐标，将最高最低两点代入，得直线方程Y=－7.974X+224.6，分别将正交表（表4）中的各个干膏率代入，得到相应的分值。水提综合评分结果见表6和表7。

y=a×0.7+b×0.3，y为综合评分，a为含量得分，b为浸膏率得分。

表6 水提综合评分结果

表7 水提综合评分方差分析结果

从综合评分角度分析，根据其极差大小来看，其影响因素顺序为加水量（A）＞提取时间（B）＞提取次数（C）；从其方差分析来看，加水量相对于提取时间和提取次数有统计学意义。因此，最佳提取工艺为A3B2C3，但A2和A3的结果接近，对A2B2C3和A3B2C3进行比较实验，为进一步简化工艺及更符合大生产实际条件，进行A2B2C3和A2B2C2两者工艺的比较实验。结果见表8。

表8 水提工艺考察结果

2.1.7 正交实验的结论与验证 通过进一步的实验，工艺所测得的柴胡皂苷a、绿原酸的含量均相差不大，考虑生产实际情况和简化工艺，最后确定提取的最佳方案为A2B2C2，即加入8倍水，每次1.5 h，提取2次。并对此工艺进行了验证，表明此工艺合理、可靠。结果见表9。

表9 最佳工艺验证结果

2.2 醇沉工艺考察

2.2.1 因素水平确定 复方熊胆茵陈颗粒原处方日服生药量大，所得浸膏量大；药材中有多糖、蛋白质、无机盐类等杂质，乙醇沉淀法是中药水提液常用的纯化精制方法，本方采用醇沉的纯化工艺。以绿原酸、柴胡皂苷a和干膏率为指标进行考察，通过对醇沉浓度、醇沉时间及药液密度进行单因素考察结果，醇沉正交实验采用L9（43）正交表安排实验，L9（34）正交表以醇沉浓度、醇沉时间、药液密度为考察因素，因素水平见表10。

表10 醇沉工艺因素水平表

2.2.2 含量测定 液相条件：柴胡皂苷a液相色谱条件同“2.1.3.1项”，绿原酸液相色谱条件同“2.1.4.1项”。

样品制备：按最佳水提工艺提取制备药液，等分成9份，按照表10进行醇沉静置后，药液滤过，滤液回收至无醇味，加水定容至50 mL。

绿原酸含量测定的溶液制备：取上述9份样品，精密吸取0.8 mL于10 mL量瓶中，加甲醇定容并使其最终醇浓度为50%，超声30 min，取出，冷却，滤过，滤液进液相测定。

柴胡皂苷a含量测定的溶液制备：取上述9份样品，精密吸取10 mL，蒸干，加入含5%浓氨试液的甲醇溶液，超声30 min，滤过，滤液蒸干，加甲醇定容至10 mL，滤过，取续滤液进液相测定。

干膏率测定：分别精密吸取柴胡皂苷a样品测定的溶液10 mL药液于已恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，105℃干燥至恒重，取出，置干燥器内冷却30 min，迅速称重，计算处方药材提取的浸膏得率。

按上述条件测定样品中绿原酸和柴胡皂苷a含量及干膏率。结果见表11、表12和表13。

表11 醇沉综合评分结果（以1日处方量计）

表12 醇沉含量评分方差分析

表13 醇沉浸膏率方差分析

由实验结果的直观分析及方差分析可知，在所选因素水平范围内，各因素作用主次顺序为B＞A＞C，考虑绿原酸和柴胡皂苷a醇沉后含量，因素B（醇沉浓度）有显著性影响，各因素最佳水平为A3B2C2；考虑浸膏得率，因素A（药液密度）和因素B均有显著性影响，因纯化目的主要是使患者能在达到同样疗效的前提下减少服用剂量，浸膏量要尽量少，因此各因素最佳水平为A3B2C3。综合上述实验结果且考虑到减少生产时间，缩短生产周期，最佳的纯化工艺是A3B2C2，即水提药液浓缩到相对密度1.2（50℃），加乙醇使其终浓度为70%，搅拌充分，静置24 h。

2.2.3 醇沉最佳工艺实验验证 取处方量药材按最佳水提工艺进行提取，并按A3B2C2进行醇沉实验验证，平行做3份，结果见表14。

由表14结果表明，按最佳提取醇沉方案实验，出膏率可控制在12%左右，而柴胡皂苷a和绿原酸的转

移率大于80%，说明以上醇沉工艺是稳定可行的。

表14 最佳工艺验证结果（以1日处方量计）

3 讨论

临床上，复方熊胆茵陈颗粒系福建中医药大学阮时宝教授的临床经方，具有清肝利湿、化痰祛瘀之功。对肝胆湿热、痰浊血瘀型脂肪肝有较好疗效。原方在临床上使用的剂型是汤剂，患者用药一个月后症状明显改善，表明水煎煮液在临床上效果明显。

对处方中各中药进行简单分析发现，方中熊胆粉用量少且为珍贵药材，易溶于水，因此我们不经提取直接以原粉末入药。茵陈为复方中主要药味，茵陈利肝胆退湿热的药效研究效果明显，有效成分主要有绿原酸、茵陈香豆酸A、茵陈香豆酸B、6，7－二甲氧基香豆素、茵陈色原酮等［3－5］，在2010年版《中国药典》茵陈项下的质量控制是对绿原酸的含量测定［1］。方中另一味药材山楂也含有绿原酸成分［6］，且绿原酸是一种重要的生物活性物质，具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗炎、抗内毒素、保肝利胆、抗肿瘤、增高白血球、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用［7－11］。泽泻提取物能降低大鼠因D－氨基半乳糖和四氯化碳引起急性肝损伤的ALT水平，从而保护肝损伤［12］。北柴胡醇提物和水提物均能不同程度降低血清中天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT），血清碱性磷酸酶（ALP），肿瘤坏死因子（TNF－α）从而预防乙酰氨基酚和他克林所致小鼠急性肝损伤有一定的保护作用［13－14］。白术对肝脏和对体内油脂类的调节主要有效成分有多糖类、白术内酯、聚乙炔化合物。结合临床用药基础及水溶性颗粒剂的成型需要，本研究以各药味不同极性活性成分绿原酸、柴胡皂苷a为指标比较水提和醇提法，从而优选复方的提取工艺。水提取法柴胡皂苷a、绿原酸的含量均高于醇回流法，选用水作为提取溶媒，但水煮法浸膏得率较大，选用乙醇溶媒纯化一些杂质，降低浸膏率。故确定了水提醇沉的制备工艺路线。

实验前期对各因素进行单因素考察：提取时间考察0.5 h、1.0 h、1.5 h、2.0 h，结果表明提取2.0 h溶液中柴胡皂苷a含量最大，而绿原酸提取时间为1.5 h时的含量最高。柴胡皂苷a、绿原酸含量随提取时间的增加而增大，在提取初期，两种成分含量增长都很快，但越接近提取终点，柴胡皂苷a成分扩散越慢，说明已接近提取完全，而提取2.0 h后绿原酸含量有所下降，可能绿原酸长时间加热易分解，所以选择1.0 h、1.5 h、2.0 h做正交实验。加水量考察6倍、8倍、10倍、12倍的影响，柴胡皂苷a的含量随提取溶剂倍数的增加而增大，而绿原酸的含量随料液比增加而增大，随后又减小，在加入溶剂为8倍时达到最大。综合考虑选择加入溶剂量6倍、8倍、10倍做正交实验。提取次数考察提取1次、2次、3次、4次的影响，结果表明柴胡皂苷a和绿原酸含量随提取次数增加而增大，而提取3次后，继续增加提取次数，柴胡皂苷a和绿原酸的提取率增大不明显，因此选择提取1次、2次、3次做正交实验。综合以上，所以选择提取时间为1.0 h、1.5 h、2.0 h；加水量为6倍、8倍、10倍；提取次数为1次、2次、3次做正交实验。

按正交实验方法，结果最佳提取工艺条件为加入10倍量水，提取3次，每次1.5 h，根据其极差大小来看，其影响因素顺序为加水量（A）＞提取时间（B）＞提取次数（C），从其方差分析看，加水量相对于提取时间和提取次数有统计学意义。但自选提取工艺条件为加入8倍量水，提取3次，每次1.5 h的指标成分与其较相近，通过进一步的实验，两种工艺所测得的柴胡皂苷a、绿原酸的含量均相差不大，为了降低能耗，缩短生产周期，通过优选确定提取工艺条件为1∶8倍量水，提取2次，每次1.5 h。

通常含醇量为50%～60%时可除去淀粉等杂质；含醇量达60%时，无机盐开始沉淀；含醇量达75%时，可除去蛋白质等杂质，但含醇量达80%时，几乎可除去全部淀粉、多糖、蛋白质等杂质。取处方量药材，按最佳工艺提取，浓缩至相对密度为1.1的溶液，加乙醇使醇终浓度为60%、70%、80%，静置24 h，滤过，滤液回收乙醇至无醇味。结果表明当醇沉浓度为70%时，所测得绿原酸、柴胡皂苷a的含量较高，且浸膏得率相对较少，因此选用60%、70%、80%做醇沉正交实验。醇沉时间与药液温度有直接的关系，醇沉时间越长，醇沉的沉淀沉降的充分，固液能充分分离，同时也增加了生产周期。取处方量药材，按最佳工艺提取，浓缩至相对密度为1.1的溶液，加乙醇使醇终浓度为70%，分别静置12 h、24 h、36 h，滤过，滤液回收乙醇至无醇味。结果表明当醇沉静置24 h时，所测得绿原酸、柴胡皂苷a的含量较高，且浸膏得率适宜，因此选用12 h、24 h、36 h做醇沉正交实验。药液的密度过大，药液因长时间煎煮浓缩，易使苷类、萜类、维生素等成分破坏，且造成淀粉糊化，药液黏稠度较大，醇沉时形成大块，包裹了有效

成分，乙醇与药液难以充分接触，造成有效成分的损失；药液密度太小时，药液的量较多，需要耗费大量乙醇，且相对密度太小药液比较稀，形成的沉淀不易聚结，难以下沉。因此选择适宜的药液密度对醇沉工艺非常重要。因此本实验考察的药液相对密度有0.9、1.0、1.1、1.2.（50℃）。取处方量药材，按最佳工艺提取，浓缩至适宜相对密度的溶液，加乙醇使醇终浓度为70%，静置24 h，滤过，滤液回收乙醇至无醇味。结果表明，药液相对密度不同，所测得绿原酸含量有一定的差别，其中相对密度为1.2时所测得绿原酸含量相对较大，本方药液密度相对密度为1.3时，药液较稠，加入乙醇后形成块状，药液与乙醇难以充分接触。因此选用相对密度1.0、1.1、1.2做醇沉正交实验。综合以上，所以选择含醇量为60%、70%、80%；醇沉时间为12 h、24 h、36 h；药液相对密度为1.0、1.1、1.2做正交实验。

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（编辑：梁葆朱）

Technology research of water extracting-alcohol precipitating of compound Xiongdan Yinchen particles by orthogonal design

Que Jinhua1，Huang Mingqing1，Zheng Haiyin2，Xu Wei1，Li Huang1，Hong Zhenfeng2，Xu Shuyu1，Liu Jie1，Lin Shiyao1
（1.College of Pharmacy，Fujian University of TCM，Fuzhou Fujian 350122； 2.College of Integrated Treditional Chinese and Western Medicine，Fujian University of TCM，Fuzhou Fujian 350122）

Objective：To optimize technology conditions of water extracting-alcohol precipitating of compound Xiongdan Yinchen particles.Methods：Orthogonal test was adopted and the contents of chlorogenic acid，saikosaponin a and the yield of extractum were as indices.Results：The optimum technology conditions were as follows：8 times quantity of water extracts 2 times，1 times per 1.5 h；the relative density of alcohol precipitation solution was 1.2（50℃），the concentration of alcohol was 70%，and the alcohol precipitation time was 24 h.Conclusion：The optimization method is simple and stable，could be used as the technology of extraction and purification of compound Xiongdan Yinchen particles.

compound Xiongdan Yinchen particles；water extracting-alcohol precipitating；orthogonal test；chlorogenic acid；saikosaponin a

R284.2

A

1671-0258（2015）05-0020-07

福建省科技重大专项（2010YZ0001-1）

阙金花，E-mail：275376859@qq.com

徐伟，硕士研究生导师，E-mail：xwfjtcm@sina.com