HIV 阴性幼儿马尔尼菲青霉菌病2例报道并文献复习

莫增銮

（广西壮族自治区忻城县妇幼保健院儿科，广西 忻城 546200 E-mail：MZL452231＠163.com）

马尔尼菲青霉菌（PM）是青霉菌属中唯一呈温度双相型的罕见的条件致病菌。马尔尼菲青霉菌病（PSM）是由PM 感染引起的一种深部真菌感染性疾病，常见于东南亚地区，我国以广东、广西及香港多发，多继发于艾滋病（AIDS）。PSM 在婴幼儿较少见，尤其是非AIDS婴幼儿，现报告2例，并结合相关文献进行复习，探讨HIV 抗体阴性幼儿PSM 的临床特征及早期诊断方法。

1 临床资料

病例1：患儿男，2岁11个月。本地人，因“颈部及腋窝淋巴结肿大3月余”入院。其母代诉患儿于3个月前开始发现颈部有两三处约黄豆大小肿大的皮下结节，病后多次在小诊所就诊，给予青霉素、头孢类、抗结核等治疗，病情未好转。入院查体：生命体征正常，耳后、颈部及腋窝触及多处肿大的淋巴结，大小约0.5cm×0.5cm～1.5cm×2.0cm，质中，界清，少部分融合，无粘连，无压痛，无破溃，卡疤阳性，两肺呼吸音粗，未闻及罗音，心脏听诊未见异常，腹平软，肝肋下约1 cm，质软，脾未触及。血细胞分析：WBC 11.95×109／L，N 0.48，L 0.37，Hb 114g／L，PLT 335×109／L；ESR 83mm／h，CRP 6.54 mg／L，HIV（-），肺炎支原体抗体IgM（-），肝功、肾功、心肌酶未见明显异常，血清铁蛋白68.75μg／L，总T 细胞63.7%，CD4＋T 淋巴细胞31.7%，CD8＋T 淋 巴细胞11.6%，CD4／CD8：2.73，NK 细胞8.74%，抗体十二项ANA（±），颗粒型1∶100，核仁型1∶100，IgG 20.89g／L，IgA 0.46g／L，IgM 1.85g／L，C31.45g／L，C40.32g／L。肺灌洗液隐球菌凝集试验阳性，灌洗液培养出PM。脑脊液常规未见异常，涂片未找到真菌、细菌及抗酸杆菌。肺CT示：两肺纹理模糊，肺叶见弥漫性结节状、斑片状密度增高影，边缘模糊，病灶内可见点状钙化影，肺门、纵隔见多发肿大淋巴结影，部分淋巴结融合成团块状。腹部B超显示：于脾内探及多个实质性稍低回声团，边界可辨，形态不规则，内回声尚均，团内未见明显血流信号；腹主动脉旁探及多个实质性低回声团，边界清，形态不规则，内回声欠均，团内见点棒状、条索状血流信号，肝胆胰回声未见异常。病理会诊示：镜下见淋巴结内弥漫性分布的由组织细胞及多核巨细胞构成的肉芽肿，其中有较多圆形、椭圆形孢子，部分孢子内有分隔，无坏死出现，D-PAS（＋），PAS（＋），抗酸（-），镜下形态较符合PM 感染。

治疗经过及病程变化：确诊为PSM 后，及时予抗真菌治疗：氟康唑注射液静脉滴注（6 mg／kg，1 次／天），两性霉素B脂质体静脉滴注（从0.1mg／kg，1次／天逐渐增至0.8mg／kg，1次／天），4周后复查胸部CT示：两肺病灶明显吸收、减少，密度减低；腹部B 超：肝胆胰脾回声未见异常；颈部及腋窝淋巴结明显缩小，6周后停用氟康唑，单用两性霉素B 脂质体，每次0.8mg／kg，隔日1次，共治疗8周，临床症状及体征完全消失、影像学检查正常，免疫功能正常，随访12个月无复发。

病例2：患儿男，2岁，本地人，因“反复口腔黏膜白斑2个月，发热、咳嗽2周”入院。代诉患儿于2个月前开始发现口腔黏膜表面覆盖白色乳凝块样小点，逐渐融合成片状，不易擦去，在家自用紫药水涂患处，消炎片口服，症状反复发作，最近2周出现发热（T 38℃左右）、咳嗽（呈阵发性、非痉挛性），住所附近种有竹林、甘蔗。病后曾用阿莫西林、头孢噻肟、利巴韦林等药物治疗未好转。查体：T 38.6 ℃，心率120次／分，呼吸28次／分，血压11.31／7.98kPa，体重11.5kg，全身皮肤无皮疹，浅表淋巴结未触及肿大，神清，口腔黏膜多处被白色斑膜覆盖，部分融合成片状，不易擦去，心率120次／分，律齐，未闻及杂音，双肺呼吸音粗，可闻及较多的干湿性罗音，肝右肋下3cm 可触及，脾左肋下2cm，质中。血WBC 18.0×109／L，Hb 106g／L，PLT 255×109／L，ALT 138 U／L，AST 185 U／L，ESR 52mm／h，CRP 28.4 mg／L，C30.65g／L，C40.42 g／L，CD3 72%，CD4 35%，CD8 34%，CD4／CD8：1.03，NK 细胞8.74%，IgG 8.59g／L，IgA 0.52g／L，IgM 2.05g／L，HIV（-），自身抗体阴性，送检的血培养标本分离出PM，肺炎支原体抗体IgM（-），肺部CT 平扫双肺弥漫斑点及斑片影，肾功、心肌酶未见明显异常。

治疗经过及病程变化：给予两性霉素B 脂质体静脉滴注，从0.1 mg／kg，1次／天，逐渐增至1 mg／kg，1次／天，滴注前给予小剂量地塞米松以减轻即刻反应，治疗1周后体温降至正常，血常规正常，3周后复查胸部CT 示：两肺病灶明显吸收、减少，密度减低；腹部B超：肝胆胰脾回声未见异常。改为每次1mg／kg，隔日使用，共治疗6周，症状体征消失，胸片病灶消失，免疫功能正常，随访12个月无复发。

2 讨论

PM 是法国Capponi等于1956年从越南中华竹鼠中分离出的一种青霉菌，为条件致病菌，可寄生于细胞内，是迄今所发现的唯一能使人致病的温度双相型青霉菌。现有研究报道，PM 主要来自东南亚和中国华南地区，研究表明这与竹鼠的地区分布有一定的相关性［1］，PSM 是由PM 引起的一种少见的深部真菌感染性疾病，免疫功能低下者易感，自20 世纪80 年代以来，由于AIDS的发病率不断增高，PM 感染在患者中有增多趋势，被认为是AIDS患者最常见的机会性感染之一。本菌作为条件致病菌一般不致病，但免疫抑制、免疫功能低下或缺陷者易感，如艾滋病患者及器官移植患者、血液病患者、糖皮质激素应用者、长期应用抗结核药物患者等［2］。当人体抵抗力低下时，PM 分生孢子与肺部基底膜的层黏连蛋白发生黏附使PM 分生孢子与呼吸道紧密结合引起呼吸道、肺部感染，后经血液循环侵及皮肤、肝、脾、网状内皮系统等处；此外，直接接触竹鼠或竹鼠的排泄物、食用竹鼠及被PM 污染的甘蔗或竹林亦是可能的传染方式。1984年广西报道我国第1 例PSM，迄今已在10多个省、市、自治区发现本病。临床上PSM 多继发于AIDS，症状较明显；但在无明显免疫功能下降的健康人群中本病少见，很容易误诊或漏诊。其原因：①临床表现不典型，病情反复，好转时可误认为抗感染或抗结核治疗有效。②胸部影像学表现多种多样，缺乏特异性，易误诊为结核或肿瘤。③结核可合并PM 感染，此时很容易漏诊PSM。④病理改变与结核有时难以鉴别［3］。故临床医生对AIDS或免疫功能低下及应用类固醇激素的人群应提高警惕，早期采用血清学的方法或采用培养法寻找病原菌亦很重要，传统的培养方法时间长，通过对血清中PM 抗原、抗体测定，可快速诊断马尔尼菲青霉菌病［4］。PM 感染人体后引起3 种主要病理改变：肉芽肿、化脓性炎症、无反应性坏死性炎症。临床表现为局灶性和播散性感染两种类型，主要侵犯肺、肝、脾、淋巴结和骨髓等单核巨噬系统，可累及全身多个系统［5］。局限型发病隐袭，无明显症状，常被原发病的症状所掩盖，如病变局限于肺部则症状类似肺结核，如病变局限于淋巴结则可单纯以浅表淋巴结肿大发病，表现为发热、咳嗽、局限性皮下结节或脓肿，淋巴结肿大等；播散型起病急，易侵犯肺、肝、脾、淋巴结、皮肤和骨骼等器官，临床表现包括发热、咳嗽、厌食、体重减轻、贫血、淋巴结炎、肝脾肿大、皮肤软疣样损伤、脓肿形成、肺炎、腹泻等，在此型患者的血液、肿大的淋巴结、胸水、腹水、骨髓、皮损部位均可通过培养或活检找到PM［6］。PSM 临床表现形式和病情严重性依赖其宿主的免疫状态：当免疫功能正常时，全身症状较轻，多表现为局限型；当免疫功能低下时，PM 经血液播散至全身，表现为播散型。所报道的PSM 常见临床特征发生率（%）为：发热（93%～98%），贫血（75%～79%），体重减轻（72%～76%），皮损（28%～71%），淋巴结肿大（52%～62%），咳嗽（40%～50%），肝肿大（28%～51%），腹泻（15%～31%），脾肿大（14%～16%），心包炎（0%～5%），溶骨性损害（0%～4%），关节炎（0%～4%）［7］。在HIV 抗体阳性组与HIV 抗体阴性组患者的临床特征对比资料中显示：HIV 抗体阴性组患者通常表现为慢性感染过程；皮肤损害多表现为颈部肿块及腋窝、大腿、小腿、腰部等部位的皮下结节；肝脾肿大及淋巴结肿大更常见；发热常常不是首发症状，在病程中反复发热较为常见，可以自行缓解，临床常误以为抗感染或抗结核治疗有效［8］。以上临床表现均无特异性，在免疫抑制、免疫功能低下或缺陷者常表现为播散型而易于发现；本组资料患儿无明显基础疾病，HIV抗体阴性，发病除可能与年龄小、体质弱、免疫功能不健全、抵抗力差等有关外，还可能与环境因素（通过携带PM 的竹鼠污染食物、甘蔗等），就医条件（基层诊所广泛使用糖皮质激素及抗生素）等有关。故临床医生对发热咳嗽时间较长、肝脾肿大、淋巴结肿大、贫血、皮肤损害、有长期使用激素及广谱抗生素的患儿，尤其是有在广西、广东、湖南等地居住史的儿童，经规范的抗菌素治疗无效时要警惕真菌感染的可能，应尽早行真菌培养或抗原、抗体测定，标本可取自骨髓、血液、脑脊液、淋巴结、皮肤损害、痰、胸腔积液、心包、尿和粪便等。诊断上应与肺组织胞浆菌病、肺结核、侵袭肺曲霉病等鉴别。本组2例患儿均使用过广谱抗生素治疗，因疗效不佳行真菌培养，确诊后及时抗真菌治疗，患儿预后良好，可见提高对PM 等侵袭性真菌的认识，及早诊断与治疗，可提高疗效，有效阻止疾病进展。

HIV 抗体阴性患者抗真菌治疗的时间目前尚未统一，是否停药应以临床症状及体征完全消失、影像学检查正常为指标，更重要的是免疫功能恢复正常［8］。对轻、中度PSM 的治疗，氟康唑不良反应小，常为首选用药，但文献报道其治疗青霉菌疗效欠佳、复发率高、易产生耐药；两性霉素B 是强效杀真菌药，对PSM 的疗效肯定，但不良反应严重，患者不易耐受；两性霉素B脂质体不良反应较轻，但价格昂贵；口服伊曲康唑多用于维持治疗及预防复发。

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