雷公藤的毒性及减毒增效方法的研究进展

余递铧， 何东初(综述)，张　勇(审校)

(广州军区武汉总医院中西医结合科，武汉 430070)



雷公藤的毒性及减毒增效方法的研究进展

余递铧△， 何东初※(综述)，张勇(审校)

(广州军区武汉总医院中西医结合科，武汉 430070)

摘要：雷公藤为卫矛科植物，是一种常见的有毒蜜源植物。作为中国传统医学中一种常用中草药，其具有抗炎、免疫抑制等作用，临床广泛用于治疗自身免疫系统疾病。20世纪60年代又将其应用于治疗类风湿性关节炎，因其见效快、疗效确切而备受青睐，并逐渐被西方学者认可，临床应用十分广泛，但时有不良反应发生。近年来，国内外学者对雷公藤做了大量的研究，分析出其毒性成分，并不断探讨使雷公藤制剂减毒增效的方法。该文就雷公藤毒理及减毒方案的研究进展予以综述，以期为相关研究提供参考。

关键词：雷公藤；毒性；减毒方法；剂型；中药

雷公藤为卫矛科雷公藤属植物，性味苦寒，有大毒，归肝肾经，主要活性成分雷公藤甲素、雷公藤内酯醇等在根部含量最高，具有祛风除湿、消肿止痛、活血化瘀、杀虫解毒等功效。但雷公藤对消化、生殖及血液系统等有较明确的损害，是近年来报道发生不良反应最多的中草药之一，严重地限制了其在临床上的使用。现将雷公藤毒性、减毒增效研究综述如下。

1毒性研究

1.1一般毒理雷公藤的急性毒性反应大多数发生在超大剂量服用雷公藤制剂后[1]，常在几小时至几十小时内产生，可表现为多脏器功能衰竭甚至死亡。倪军等[2]报道了1例因一次性服用140 g 雷公藤水煎剂后，引起急性肾衰竭、循环衰竭、横纹肌溶解综合征和休克的病例。雷公藤亦可产生慢性毒性反应或迟发性毒性反应。邱颍文等[3]对123例 服用雷公藤多苷(glycosides of triptericium wilfordii hook，GTW)治疗的风湿性疾病患者进行了随访，发现GTW所致的不良反应发生率为64.2%，并且主要发生在服用GTW 1个月以后，其中生殖系统损害22.8%，感染13.8%，皮肤黏膜损害6.5%，血液系统受累4.9%和神经系统症状1.6%。雷公藤外用剂型不良反应的研究资料目前比较欠缺。叶天申等[4]完成了巴布剂穴位敷贴治疗活动期类风湿关节炎33例临床研究，治疗组采用自制含有小剂量雷公藤的复方中草药制剂“类风关巴布剂”穴位敷贴治疗类风湿关节炎，其中皮肤轻度过敏反应5例次，肝功能轻度异常2例次，月经失调1例次，上述不良反应对症处理后均能完成3个月的疗程。临床观察发现，雷公藤制剂不良反应的发生主要有以下特点[5]：与所用剂量呈正相关，所用剂量越大，频次越多，不良反应发生率越高且不良反应越严重；与患者年龄呈负相关，年龄越大，不良反应的发生率越低。老年患者应用雷公藤制剂不良反应的发生率明显低于中青年患者且不良反应多轻微，这可能与老年人免疫功能低下有关。

1.2消化系统毒性在正常剂量范围内使用雷公藤制剂时就可能发生消化系统不良反应，且发生率较高，可出现上消化道烧灼感、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等症状，甚至出现消化道出血。文献报道，大剂量雷公藤甲素所致的肝损伤与其诱导一氧化氮合成酶的表达密切相关[6]。也有研究认为，雷公藤所致急性肝损伤可能与肝中库普弗细胞激活，释放大量肿瘤坏死因子及一氧化氮有关[7-8]。

1.3生殖系统毒性雷公藤对生殖系统的不良反应常常是风湿病患者最难以接受的。其对女性的不良反应主要表现为月经紊乱、经量减少甚至闭经、性欲减退、不孕等。其机制可能为雷公藤甲素阻断了环腺苷酸/激酶A介导的孕激素合成酶或调节蛋白表达,进而减少孕激素合成，导致生殖功能障碍[9]。雷公藤制剂对男性生殖系统不良反应主要表现为精子活力下降、少精或无精，生育能力下降或不育等，长期用药还可能导致睾丸萎缩、性欲减退。这些不良反应多在停药一段时间后消失。Xiong等[10]的研究显示，雷公藤会影响精子发育过程中组蛋白H3、赖氨酸9的表观遗传修饰。雷公藤甲素和二甲基化或三甲基化的组蛋白H3赖氨酸9对胚胎外胚层发育可能有类似的机制。研究表明，细胞色素P450 3A2参与了雷公藤甲素在不同性别中的代谢,这可能导致雷公藤甲素的毒性在不同性别中表现不同[11]。

1.4其他系统毒性反应应用雷公藤制剂的患者可能会出现心功能不同程度损伤，临床上可出现胸闷、心悸、心律失常等。超量服用甚至出现循环衰竭、休克而危及生命。在血液及造血系统方面，雷公藤对新陈代谢较快的细胞和组织有选择性细胞毒性作用，如造血干细胞，具有骨髓抑制作用，可表现为白细胞、红细胞、血小板两系或三系减少，少数患者出现弥散性血管内凝血、再生障碍性贫血。雷公藤治疗剂量可显示出明显的免疫抑制作用，超量则会引起淋巴细胞的坏死和淋巴器官的萎缩。雷公藤的外用剂型可出现对皮肤的过敏反应，如过敏性皮疹、结节性红斑、日光性皮炎、皮肤糜烂、溃疡等且可遗留色素沉着。

2减毒方案

2.1中药配伍雷公藤的毒性反应主要表现在消化系统和生殖系统，且最难耐受，中药配伍应以减小雷公藤对消化系统及生殖系统的毒性为主，同时注意兼顾其他不良反应。目前已报道且有明确抑制雷公藤不良反应的中草药很多，现就其中几种作一探讨。

2.1.1丹参丹参对肝细胞和胃黏膜的保护作用可能与其改善血液循环的作用有关。在全身及局部组织血液循环改善的基础上，使门静脉血流增加，改善肝脏供血和营养，可能是促进肝脏再生的重要因素。孙瑞芳等[12]的研究表明，丹参酮Ⅱ-a能改善肝功能、抑制肝星状细胞活化、减少胶原Ⅰ和纤黏连蛋白生成、减少肝细胞凋亡，具有抗肝纤维化和保护肝细胞作用。

2.1.2白芍白芍具有抗炎及免疫调节作用，其中主要有效成分白芍总苷对化学性肝损伤的保护作用与抗脂质过氧化和提高机体的抗氧化酶活性有关[13]。李振彬等[14]经实验证明，白芍总苷与雷公藤的联合使用不但提高了治疗狼疮性肾炎的疗效，并且可以加速诱导氧自由基的清除，从而防止雷公藤对肝脏的损害。白芍总苷对大鼠佐剂性关节炎有抗炎和功能依赖性免疫调节作用，其作用机制可能与白芍总苷调节辅助性T细胞与抑制性T细胞的比值有关。

2.1.3甘草黄酮甘草黄酮为甘草的主要有效成分之一，具有抗炎、镇痛、抗溃疡等多种药理作用。研究证实其能促进胃黏膜上皮细胞黏蛋白合成、分泌等功能。甘草还具有解毒作用，这与其有效成分甘草甜素水解产物葡萄糖醛酸与毒物结合和增强肝脏解毒能力等作用有关[15]。李涯松等[16]通过对120例确诊的类风湿关节炎患者研究发现，甘草对雷公藤治疗类风湿关节炎有减毒增效作用。

2.1.4肉苁蓉肉苁蓉具有调整内分泌、促进代谢及强壮作用，其机制可能与增强下丘脑-垂体-肾上腺功能有关。肉苁蓉能显著提高“阳虚”动物DNA合成率，促进RNA的合成，提高蛋白的核糖核酸代谢。董飞侠等[17]研究发现，GTW对雄性小鼠的生殖毒性呈时间依赖性，停用后可自行恢复；肉苁蓉可以改善GTW对雄鼠生殖系统的抑制作用。

2.1.5淫羊藿淫羊藿的主要有效成分淫羊藿苷，研究显示其可促进实验动物睾丸间质细胞睾酮的基础分泌，对腺苷环酸的生成也有促进作用，能促进附睾及精囊的发育[18]。覃光辉等[19]通过研究淫羊藿苷对雷公藤多苷模型小鼠睾丸病理损伤的影响表明，淫羊藿苷对雷公藤多苷所致小鼠睾丸病理损伤具有拮抗作用。

2.2剂型

2.2.1外用剂型外用剂型包括：微乳凝胶剂、透皮贴剂、柔性纳米脂质体及巴布剂。微乳凝胶具有增加药物溶解度、提高其透皮速率、稳定血药浓度、减少药物用量及不良反应等优点。周凡等[20]的研究表明，中药复方透皮贴剂对皮肤具有安全、无毒、无刺激、无不良反应等特点。柔性纳米脂质体是一种新型的药物载体，具有高度自身形变，可高效自由通过皮肤孔道，具有高效渗透性、高度柔韧性和亲水性，能显著减少药物用量，预防其不良反应。中药巴布剂适合中药用药量大的特点，具有载药量大、保湿、安全、无有机溶酶污染及易于保存等特点[4]。

2.2.2新型制剂将药物或其他活性成分溶解、分散在有机高分子材料基质中，形成的微小球状的固体骨架物称之为微球，其具有缓释性、靶向性、栓塞性等显著特点。微球的生物相溶性好，能够增加药物持续释放时间、减少给药次数，局部用药安全。韩继红等[21]研究证明，微球关节腔内注射安全，无任何细胞毒性及导致关节腔组织畸变的作用。雷公藤甲素聚合物胶束能显著增加睾丸中酸性磷酸酶活性并降低血清中的丙二醛水平[22]。因此，聚合物胶束可能作为一个新型的药物载体来减少雷公藤的毒性。

2.3炮制研究表明[23]，与雷公藤多苷片相比，雷公藤的碳酸钠提取物对人体肝脏HL7702细胞毒性显著降低(14.5±1.4比6.8±0.9，P<0.05)，进一步的急性口服毒性实验表明，其半数致死量(LD50)为1210 mg/kg，显著高于雷公藤多苷的257 mg/kg。雷公藤的碳酸钠提取物可能代表一个潜在的最佳来源与良好的医学治疗指数。庄毅等[24]运用双向发酵技术获得灵雷菌质。经分析，双向发酵雷公藤使其解毒降低并保持免疫抑制效果的发酵终点应在第30日。毒性试验显示，不同发酵时间的灵雷菌质的LD50均较雷公藤生药高，其中以第30日的LD50最高；而其对肝肾功能的毒性与空白对照组的差异无统计学意义，表明其毒性明显降低。免疫功能测定表明，第30日其能减少小鼠血清溶血素的分泌，并抑制小鼠T、B淋巴细胞的增殖，保持了良好的免疫抑制功能。

3结语

雷公藤是迄今为止治疗自身免疫性疾病疗效最为确切的一味中药。而雷公藤主要有效成分又是导致肝脏、生殖系统损害的主要原因。只有系统地认识雷公藤各种有效成分的特点，才能有效地使用雷公藤制剂，提高其治疗效果，减少其不良反应。临床研究表明，通过合理地改变剂型，适当的中药配伍有望减少雷公藤制剂的不良反应，增强其疗效。各种减毒增效方法的综合运用可能是下一步研究的方向，其具体方案有待进一步研究。

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Research Progress on the Toxicity of Tripterygium Wilfordii and Attenuated Synergistic Approaches

YUDi-hua,HEDong-chu,ZHANGYong.

(DepartmentofTCMandWM,WuhanGeneralHospitalofChinesePLAGuangzhouCommand，Wuhan430070,China)

Abstract：Tripterygium wilfordii Hook.f.,which belongs to celastraceae,is a common kind of poisonous nectariferous plants.As a kind of commonly used Chinese herbal medicine,it has been widely used to treat autoimmune diseases in clinical due to its effects of anti-inflammatory and immunosuppression.It has been used in treating rheumatoid arthritis since 1960s because of its rapid,exact curative effect,and then gradually accepted by western scholars,the clinical application of it is very extensive but with occasional adverse reactions.In recent years,a lot of studied on tripterygium wilfordii have been done by scholars worldwide,indicating its toxic ingredients,and constantly exploring the attenuated and synergistic approaches.Here is to make a review of the research progress on the toxicology of tripterygium wilfordii and attenuated solutions in recent years,so as to provide refe-rence for related research.

Key words：Tripterygium wilfordii; Toxicity; Attenuated methods; Dosage form; Traditional Chinese medicine

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.045

中图分类号：R285.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0502-03

收稿日期：2014-03-17修回日期：2014-07-21编辑：郑雪