治疗小细胞肺癌新药——舍瑞替尼

陈本川 编译

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

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治疗小细胞肺癌新药
——舍瑞替尼

陈本川 编译

(湖北丽益医药科技有限公司，武汉 430205)

舍瑞替尼(ceritinib)由美国诺华制药公司研究开发，是治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌特效药，用于克唑替尼(crizotinib)耐药或者不能耐受的患者。该药是美国食品药品管理局(FDA)于2014年4月29日批准的第3个突破性药物，也是继依鲁替尼(ibrutinib)之后第2个经四重特批 (突破性、优先审评、加速批准、罕用药)通道上市的药物。该文对舍瑞替尼的适应证、剂量与用法、用药注意事项、非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。

舍瑞替尼；癌，小细胞肺；临床药理

ceritinib(暂译名舍瑞替尼，异名为色瑞替尼)中文化学名：5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺。由美国诺华制药公司研究开发，是治疗间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)阳性晚期转移性非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma ,NSCLC)的特效药，是美国食品药品管理局(Food Drug Administration,FDA)于2014年4月29日批准的第3个突破性药物，也是继依鲁替尼(ibrutinib)之后第2个经四重特批 (突破性、优先审评、加速批准、罕用药)通道上市的药物。指定为二线治疗ALK阳性NSCLC。制剂为150 mg胶囊剂 ，商品名Zykadia®。诺华制药公司已向欧盟和其他国家提出上市申请，并继续进行Ⅲ期临床试验研究，将进一步评价舍瑞替尼作为ALK阳性NSCLC一线或二线治疗药[1-5]。

1 适应证

舍瑞替尼用于治疗ALK阳性转移性NSCLC，尤其是对美国辉瑞制药公司的克唑替尼(crizotinib)治疗无效或者不能耐受的患者。美国FDA加速审批的依据是根据治疗NSCLC患者的肿瘤缓解率和缓解的持续时间，而患者的生存状态或疾病相关症状的改善尚未确定。继续批准此适应证需要视今后的临床验证试验结果，表明有临床获益而定。

2 剂量与给药方法

2.1 推荐剂量 推荐剂量为750 mg，qd，po，直至病情恶化或不能耐受为止。舍瑞替尼应空腹吞服，不能在餐后2 h内服用。如果患者错过当日用药，应尽可能在下一次预定服药时间前12 h内补服。对于有中度至严重肝受损患者，尚未确定推荐剂量。

2.2 因不良反应需调整剂量 服用舍瑞替尼会出现胃肠道毒性、肝毒性、间质性肺疾病、高血糖和心动过缓等不良反应，视严重程度应调整剂量或停止服药。约60%患者用推荐剂量开始治疗，至少需要一次减少剂量，而首次服药至减少剂量的中位时间为7周。不能耐受每日300 mg剂量的患者应终止治疗。

2.3 与强CYP3A4抑制药同服需要调整剂量 治疗期间应避免同时服用强CYP3A抑制药，若不可避免，应将舍瑞替尼的剂量减少至150 mg，待强CYP3A抑制药停服后，再恢复原推荐剂量750 mg。

3 用药注意事项

3.1 严重或持续性胃肠道毒性 有38%的患者服药后会出现腹泻、恶心、呕吐或腹痛，若止吐或止泻药不起作用，可停服，减少舍瑞替尼服药剂量至150 mg，待不良反应消失后，再恢复原推荐剂量。

3.2 肝毒性 舍瑞替尼可能引起肝毒性。每个月至少检查一次肝功能，出现异常可减少剂量或终止服药。当丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(aspartale amino transferase，AST)升高≥5倍正常值上限或总胆红素升高≤2倍正常值上限时，应停止服药，直至ALT或AST的基线≤2倍正常值上限，恢复服用舍瑞替尼150 mg。若ALT或AST升高>3倍正常值上限；以及在没有胆汁淤积症和溶血反应时，总胆红素升高>2倍正常值上限，应永久终止服药。

3.3 间质性肺疾病/肺炎 有4%患者服药后会发生间质性肺疾病/肺炎，一旦确诊，应永久终止服用舍瑞替尼，改为针对间质性肺疾病/肺炎治疗。

3.4 QT间期延长 舍瑞替尼可能使QTc间期延长，凡有充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常者或正在服用已知能延长QTc间期药物的患者，必须监测心电图和电解质。对于在至少2个独立监测的心电图，若QT间期≥0.481 s，应暂停服药，直至QT间期<0.481 s或恢复至基线后给予150 mg；若QT间期延长，尖端扭转或多形性室性心动过速或有体征和严重症状应永久停止治疗。

3.5 高血糖 舍瑞替尼可能使患者血糖升高，若进行最佳的抗高血糖治疗,血糖值仍持续>13.9 mol·L-1，应暂停服药，直至血糖得到有效控制，可将服药剂量降低至150 mg,若高血糖不能有效控制，应永久停止服药。

3.6 心动过缓 舍瑞替尼可能致心动过缓，心动过缓的定义为心率<50次·min-1，约3%的患者服药后出现心动过缓，应定期监测心率和血压。对于不危及生命的症状性心动过缓可暂时停药，直至心率恢复至≥60次·min-1；若患者联用会导致心动过缓的药物，应综合评估，频繁监测心率，再调整服药的剂量。对于已联用能引起心动过缓或导致低血压的药物，需要临床干预，有明显危及生命的心动过缓者，可暂时停药，直至恢复到无症状的心动过缓或心率≥60次·min-1，如果能调整或停用引起心动过缓或导致低血压的药物，可将舍瑞替尼减至150 mg；没有联用能引起心动过缓或导致低血压的药物，出现危及生命的心动过缓者，应永久终止服药。

3.7 胚胎胎儿毒性 妊娠妇女服用舍瑞替尼可危害胎儿。在动物实验研究中，孕大鼠和孕兔在器官形成期给予舍瑞替尼，母体血浆接触药物低于推荐人用最大剂量750 mg，可致大鼠和兔的仔胎骨骼异常。对有生殖潜能的女性，用舍瑞替尼治疗期间和完成治疗后至少2周需有效避孕。

4 非临床毒理学

4.1 致癌、致突变、生殖毒性 尚未对舍瑞替尼进行致癌性研究。舍瑞替尼没有致突变作用，在体外细菌回复突变试验(Ames)为阴性；但在体外细胞遗传学试验，用人淋巴细胞和TK6细胞的微核进行测定，显示出有细胞遗传毒性。在体内大鼠微核实验，不会致染色体断裂。尚没有对人类生育力影响的试验数据。也没有进行生育力及早期胚胎发育的试验研究。在猴和大鼠中进行的一般毒理学研究，按人用推荐剂量为750 mg，其接触药物的浓度-时间曲线下面积(concentration - time curves under are，AUC)分别大于人暴露量的0.5和1.5倍时，对雄性或雌性动物的生殖器官无不良影响。

4.2 动物药理毒理学 非临床动物模型靶器官包括，但不限于胰腺、胆胰管、胃肠道道和肝脏。在大鼠中按人推荐剂量AUC的1.5倍给药，观察到胰腺局灶性腺泡细胞萎缩。若大鼠接触药物≥5%人推荐剂量AUC时，观察到胆胰管和胆管坏死。猴接触≥0.5倍人推荐剂量的AUC时，出现胆管炎症和空泡化，给予猴0.5倍人推荐剂量的AUC时，与大鼠的接触量相似，出现十二指肠频繁最小坏死和出血。舍瑞替尼在大鼠中能跨越血-脑脊液屏障，大脑与血接触药物的AUCinf比值约15%。

5 临床药理学

5.1 作用机制 舍瑞替尼是一种激酶抑制药，在临床相关浓度下，无论是生化试验或细胞试验，都明确显示其抑制靶点是ALK、胰岛素样生长因子受体、胰岛素受体和基因突变位点 ROS1蛋白。其中，对ALK的活性最高，能抑制ALK自身磷酸化和ALK介导下游信号蛋白(STAT3)的磷酸化。在体内外试验中，能抑制依赖ALK的癌细胞增殖。此外，舍瑞替尼在体外试验，能抑制表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白的增殖，以及有剂量相关性地抑制小鼠和大鼠细胞系中的EML4-ALK阳性NSCLC异种移植瘤的生长。在临床相关浓度范围内，对小鼠携带克唑替尼耐药的EML4-ALK阳性NSCLC异种移植瘤中也有剂量相关性抗肿瘤作用。

5.2 药效学 心脏电生理：在一项开放性、剂量递增及扩展临床试验研究，共纳入患者304例，单次给药后和在稳态时收集系列心电图(ECG)，评价舍瑞替尼对 QT间期的影响。剂量范围50～750 mg，有255例服用750 mg的患者。其中，<1.0% (1/304)的QTc>0.5 s，3.3% (10/304) 的QTc从基线增至0.06s。趋势分析均数稳态浓度对QTc的影响，显示在剂量为750 mg时，QTc的90%CI双侧上限为0.016 s。提示QTc间期延长与药物浓度呈相关性；约0.7%患者(2/304)有心动过缓，其心率<50次·min-1。心动过缓也是舍瑞替尼不良反应之一。

5.3 药动学

5.3.1 吸收 患者单次口服舍瑞替尼，4～6 h 达到血药浓度峰值(Cmax)，在50～750 mg剂量范围内，AUC和Cmax的增加与剂量成正比。舍瑞替尼绝对生物利用度尚未确定。口服舍瑞替尼，qd，约15 d达到稳态，与3周后几何均数积蓄比值为6.2。在50～750 mg剂量范围内，qd，多次重复服药,其全身接触药量随之以较大幅度成正比增加。进餐时服药，也会增加全身药物接触量。对健康受试者进行单次口服舍瑞替尼500 mg，研究食物的影响，结果表明高脂肪餐AUC和Cmax分别增加73%和41%，与低脂肪餐和禁食状态相比，AUC和Cmax分别增加58%和43%。进餐服用≥600 mg剂量，预计将使系统性风险超过在空腹时服750 mg，可能会增加药品不良反应。

5.3.2 分布 舍瑞替尼与人血浆蛋白结合率为97%，与药物浓度无关。单次口服750 mg后，患者的药物表观分布容积为4 230 L。相对于血浆，舍瑞替尼稍微优先分布至红细胞，体外血与血浆均数比值为1.35。

5.3.3 消除 患者单次口服舍瑞替尼750 mg，表观终末半衰期(t1/2)几何均数为41 h；随着时间的推移，药动学呈非线性。给予750 mg，qd ,在稳态时舍瑞替尼的表观清除率为33.2 L·h-1。

5.3.4 代谢 体外研究显示，CYP3A是舍瑞替尼代谢清除的主要酶。单次口服放射标记舍瑞替尼750 mg后，在人体血浆中82%的舍瑞替尼母体化合物为主要的循环组分。

5.3.5 排泄 单次口服放射性标记的舍瑞替尼750 mg，大便中回收92.3%剂量，其中68%为未变化母体化合物；尿中回收1.3%剂量。

5.4 群体药动学 年龄、性别、种族和体质量对舍瑞替尼全身接触药物没有临床上重要影响。

5.4.1 肝功能不全 舍瑞替尼主要通过肝脏消除，肝功能损伤可能增加药物的接触量。尚未对中度至重度肝损伤患者进行药动学试验研究。基于对48例有轻度肝受损伤患者群体(总胆红素≤正常值上限和AST>正常值上限，或总胆红素>(1.0～1.5)倍正常值上限和AST无具体数值限制)和254例正常肝功能(总胆红素≤正常值上限和AST≤正常值上限)，进行药动学分析，表明轻度肝损伤患者和肝功能正常者对药物接触量相似。

5.4.2 肾功能不全 尚未对肾功能不全患者进行药动学试验研究。舍瑞替尼通过肾脏消除较少(只占单次口服给药量的1.3%)。对97例轻度肾功能损害(肌酐清除率= 60～90 mL·min-1，22例中度肾功能不全(肌酐清除率=30～60 mL·min-1)和183例肾功能正常者进行群体药动学分析，结果表明，轻度和中度肾损伤和肾功能正常患者对药物接触量相似。临床试验未包括严重肾功能受损患者。

6 临床研究

一项多中心、非对照、单组、开放性临床试验观察舍瑞替尼的疗效。共纳入转移性ALK阳性的NSCLC患者163例，均曾接受克唑替尼治疗，但病情已进展或不能耐受。其体力状况美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分标准为0级(活动能力完全正常)和1级(能自由走动及从事轻体力活动)占87%，既往使用克唑替尼治疗已发生进展的病例为91%，既往治疗≥2次为84%，有腺癌史者为93%。胸外转移包括脑部为60%，肝脏转移为42%和骨转移为42%。回顾性局部检验复审结果有99%证实为ALK阳性患者。所有患者接受舍瑞替尼750 mg，po，qd。衡量疗效主要终点指标是按照实体瘤的近期疗效标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)v1.0版，由研究者和盲态独立中心评审委员会双方分别评价患者的客观缓解率。另一个指标是观察缓解的持续时间。临床评价的结果：研究者的评价(n=163),总缓解率54.6%,95%CI=47%～62%,其中，完全缓解率1.2%，部分缓解率53.4%；盲态独立中心评审委员会的评价(n=163)总缓解率43.6%，95%CI=36%～52%,其中，完全缓解率2.5%,部分缓解率41.1%。持续缓解中位时间(个月)，研究者的评价为7.4个月，95%CI=5.4～10.1个月；盲态独立中心评审委员会的评价为7.1个月，95%CI=5.6个月～无法估量(not estimable,NE)。盲态独立中心评审委员会与研究者两组评估分析结果相似。

7 不良反应

7.1 临床试验观察到的不良反应 临床试验是在广泛不同情况下进行的。临床试验观察到不良反应发生率不能与另一种药临床试验发生率直接比较，而且可能不反映实践中观察到的发生率。对累计255例ALK阳性患者服用舍瑞替尼进行安全性评价，其中，NSCLC患者246例，其他癌患者9例，接受舍瑞替尼750 mg治疗，qd。服药中位时间为6个月。NSCLC 腺癌组织学阳性为90%，ECOG体能0或1级合计89%，脑转移为49%，既往治疗≥2次占67%。59%用舍瑞替尼治疗患者因出现不良反应而减小剂量。至少10%患者出现频繁的不良反应，导致减小剂量或中断治疗，其中，ALT升高为29%，恶心为20%，AST升高为16%，腹泻为16%，呕吐为16%。发生≥2%其他有临床意义不良反应，包括神经病变为17% (包括感觉异常、肌肉无力、步态障碍、周围神经病变、感觉迟钝、周围感觉神经病变、感觉障碍、神经痛、周围运动神经病变、肌张力低下或多发性神经病变等)，此外，有9%患者出现视力障碍[包括视力受损、视力模糊、闪光幻觉、眼调节障碍(眼睛瞳孔对焦距的调节障碍)、老花眼或视力下降]，4%出现QT间期延长，3%有心动过缓。

7.2 严重不良反应 多中心、非对照、单组、开放性临床试验观察到的发生率≥2%的严重不良反应为痉挛、肺炎、间质性肺病/肺炎、呼吸困难、脱水、高血糖和恶心。有5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例)，呼吸衰竭、间质性肺病/肺炎、气胸、胃出血、一般身体健康状况恶化、肺结核、心包填塞和脓毒血症各1例。10%患者因不良反应终止治疗。

8 知识产权状态与国内外研究进展

目前，舍瑞替尼只在美国批准上市，美国诺华制药公司正在向欧盟和其他国家提出新药上市申请，尚未在我国国家食品药品监督管理局申请进口注册证。在美国申请2份品种和组合物专利US7893074及US7964592均已授权，分别于2026年4月25日和2027年1月13日期满；相应中国专利CN1832929、CN101921236和 CN1788001也已授权，于2024年8月13日期满。作为蛋白激酶抑制药和ALK抑制药适应证申请美国专利US7893074和US7964592已授权，至2030年6月29日期满；相应中国专利CN103641816、CN103641833和CN103458881正在实审中，若获得授权，专利期将分别于2027年11月20日和2032年2月2日期满。

[1] FDA .CERITINIB [EB/OL].[2014-04-29] .http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfdadocs/label/2014/205755s000lbl.pdf.

[2]SANJEET B.Ceritinib: a safe and potent alternative to crizotinib[J]. Lancet Oncology, 2014, 15(6): 203.

[3]DHILLO N, SOHIT A,CLAR K, et al. Ceritinib: first global approval[J].Drugs ,2014, 74(11): 1285-1291.

[4]SHAW A T ，KIM D W，MEHRA R , et al. Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer[J].New Engl J Med, 2014, 370(13):1189-1197.

[5] YUN J I,YANG E H, LATIF M, et al. Novel 2,4-dianilino-5-fluoropyrimidine derivatives possessing ALK inhibitory activities[J].Arch Pharm Res, 2014,37(4):873-881.

DOI 10.3870/yydb.2015.01.038

2014-10-08

2014-11-20

陈本川(1936-)，男，福建厦门人，研究员，从事药物化学、药物信息调研工作。电话：027-81628580-5110，E-mail：chbch36@163.com。

R979.1；R734.2

A

1004-0781(2015)01-0134-04