利奈唑胺治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染肺炎并发肝功能损伤的危险因素分析*

庞昶，朴成浩，林树无

(沈阳医学院附属第二医院1.老年病科；2.影像科，沈阳 110002)

利奈唑胺治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染肺炎并发肝功能损伤的危险因素分析*

庞昶1，朴成浩2，林树无1

(沈阳医学院附属第二医院1.老年病科；2.影像科，沈阳 110002)

目的 分析利奈唑胺治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染肺炎患者的安全性，探讨其引起肝功能损伤的危险因素。方法 采用回顾性研究方法，收集中国医科大学附属第一医院使用利奈唑胺治疗的MRSA感染肺炎患者50例的临床用药资料，应用单因素和非条件Logistic多因素回归分析方法，分析肝功能损伤可能的危险因素。结果 50例患者肝功能损伤发生率56.0%。单因素分析显示患者的基础肝功能与肝功能损伤无关(χ2=1.524，P>0.05)，而年龄(χ2=13.345，P<0.01)、性别(χ2=4.461，P<0.05)、治疗时间(χ2=11.436，P<0.01)、联用抗菌药物种类(χ2=9.416，P<0.01)与肝功能损伤密切相关。Logistic多因素回归分析表明年龄、性别、治疗时间、联用抗菌药物与肝功能损伤有关。结论 利奈唑胺治疗MRSA感染肺炎患者的临床安全性高，致肝功能损伤呈可逆性，但其致肝功能损伤发生的相关危险因素应引起关注，临床应用时仍应监测肝功能情况。

利奈唑胺；肺炎；损伤，肝功能；危险因素；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年1月-2013年8月，笔者在中国医科大学附属第一医院工作期间，收集重症监护室气道开放的医院内感染患者50例的临床资料。痰细菌学多次检验均检出MRSA，对痰标本培养出的病原菌涂片显微镜下观察白细胞吞噬相应细菌或与之并存的免疫病理现象可作为致病菌的诊断依据[8]。本研究所入选病例MRSA通过此种判断标准均为致病菌，而非定植菌。第一诊断经影像学检查为肺部感染。使用利奈唑胺治疗，疗程7～22 d。排除标准[9]：①已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏的患者；②甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，巨细胞病毒性肝炎，EB病毒性肝炎；③心功能不全或其他原因所致肝功能损伤；④利奈唑胺治疗前肝功能重度损伤，丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)>400 U·L-1，总胆红素(total bilirubin，T-BiL)>85.5 μmol·L-1，精蛋白/球蛋白<0.9。统计患者性别、年龄、用药时间、用药前后肝功能、联合抗菌药物情况。

1.2 肝功能损伤判断标准 血清学指标符合下列条件之一[10]：①ALT或结合胆红素 升高至正常值上限2倍以上；②血清天冬氨酸氨基转移酶(aspartale amino transferase，AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和T-BiL同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。

1.3 统计学方法 应用SPSS 13.0版统计软件进行统计分析，单因素分析采用χ2检验，对差异有统计学意义的变量进行Logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 细菌培养统计 50例患者中，仅有18例为单纯MRSA感染，其余为MRSA并发其他病原菌感染，如MRSA并发铜绿假单胞菌和支原体感染12例，MRSA并发铜绿假单胞菌感染8例，MRSA并发肺炎克雷白杆菌感染、MRSA并发肺炎克雷白杆菌和支原体及厌氧菌感染各6例。

2.2 联合用药情况 50例患者中单独使用利奈唑胺治疗感染仅有18例，采用利奈唑胺注射剂(商品名：斯沃，美国辉瑞制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20060289)，每次600 mg，静脉滴注，q12h，bid。疗程7～22 d。急性肝功能损伤均发生在联合应用抗菌药物7 d以后。联用的抗菌药物品种分布情况见表1。

表1 联用抗菌药物的分布情况

Tab.1 Distribution of antibiotics combination

2.3 肝功能损伤情况 50例患者中出现肝功能损伤28例。其中16例为ALT升高至正常值上限2倍以上；另外12例为ALT、AST和T-BiL同时升高，其中7例伴T-BiL升高至正常值上限2倍以上，5例伴ALT升高至正常值上限2倍以上。

2.3.1 引发肝功能损伤的危险因素的差异性检验 对50例患者的年龄、性别、治疗时间、基础肝功能和联用抗菌药物情况，应用χ2检验进行组间差异性检验，详见表2，3。

由表3可见，患者年龄、性别、治疗时间和联用抗菌药物情况等均差异有统计学意义(均P<0.05)，而基础肝功能差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.2 引发肝功能损伤的危险因素的Logistic regression单因素回归分析和多因素回归分析 具体见表4。本模型检验结果χ2=32.714，P<0.01，按P=0.05水准，拒绝H0，接受H1。可认为在Logisitc回归模型中，4个危险因素的回归系数均差异有统计学意义，回归系数均为正值，可认为均与肝功能损伤呈正相关。年龄的OR=2.219(P<0.05)，表示年龄越大，受肝损害的可能性越大；性别的OR=6.610(P<0.05)，表示女性发生肝功能损伤的可能性较男性大；用药时间的OR=8.118(P<0.05)，表示用药时间长发生肝功能损伤的可能性更大；联用抗菌药物的OR=2.513(P<0.05)，表示联用抗菌药物发生肝功能损伤的可能性更大。

3 讨论

3.1 肝功能损伤的影响因素分析 患者年龄、性别、治疗时间、联用抗菌药物等均差异有统计学意义(均P<0.05)，而基础肝功能差异无统计学意义(P>0.05)。由此可见老年轻中度肝功能不全患者用药时无需调整剂量。

3.1.1 年龄>65岁的患者 目前国内外文献很少报道年龄是危险因素。但考虑肝功能损伤很可能与药物代谢缓慢有关；老年患者组织器官退化、机体代谢速度减慢，易产生蓄积毒性；用药者多为重症混合感染，治疗时间长，用药总量大；这些可能都是老年人更易发生肝功能损伤的原因。从单因素χ2检验及多因素Logisitc分析来看，年龄越大，肝损伤的可能性也越大。

表3 50例患者危险因素与肝功能损伤单因素分析

Tab.3 Single factor analysis on risk factors and liver injury of fifty patients

表4 50例患者危险因素与肝功能损伤多因素Logisitc分析

Tab.4 Logisitc regression analysis on risk factors and liver injury of fifty patients

在临床实践中考虑到老年患者生理基础差，药物在体内代谢、清除较慢，容易产生蓄积毒性，易发生不良反应，因此老年患者可以个体化调整，减量用药。

3.1.2 女性患者 与男性相比，药物在女性体内分布容积较小，且由于体质量的差异，女性的血浆浓度常高于男性。口服利奈唑胺600 mg后，女性的平均清除率较男性低约38%。上述几点可能导致女性更易发生肝功能损伤。

3.1.3 治疗时间 长时间使用利奈唑胺(>14 d)会增加肝功能损伤的风险[11]。由单因素χ2检验可见，用药<7 d与>7 d差异明显，所以临床利奈唑胺用药>7 d时应监测肝功能。

3.1.4 联用抗菌药物 由单因素χ2检验可见，利奈唑胺未联用抗菌药物与联用两种及两种以上抗菌药物差异有统计学意义。研究提示，利奈唑胺与其他抗菌药物联用与肝功能损伤无关[12]。本研究中，利奈唑胺与1种抗菌药物联用对肝功能损伤无显著改变，但联用两种及两种以上抗菌药物时肝功能有显著改变。不能排除所联用两种抗菌药物之间相互作用导致肝功能损伤。所以尽可能避免联用两种及两种以上抗菌药物。本研究对象均为重症感染患者，可能涉及革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、支原体等多重感染，因此联用抗菌药物经常多达2或3种；但多种抗菌药物联用也可能致耐药菌株增加、不良反应增多、二重感染上升、资源浪费等不良后果。查阅药品说明书可见，硝基咪唑类、碳青霉烯类、糖肽类、酶抑制药及喹诺酮类药物均可以导致肝功能异常。联用利奈唑胺后可能会促进或加重肝功能损伤。所以，临床使用利奈唑胺联用两种及两种以上抗菌药物时，需要注意监测肝功能，及时采取有效的应对措施，避免发生严重的药源性不良反应。

3.2 不良反应发生机制及预后 利奈唑胺引起肝功能异常的机制可能与其他药物如核苷逆转录酶抑制药引起的肝功能损伤一样也是与致线粒体毒性有关，导致线粒体功能障碍[13]。本研究中的老年患者和女性患者比例较大；用药时间较长；联合两种及两种以上抗菌药物患者较多。以上可能是本研究中肝功能损伤发生率比其他研究均高的原因。本研究中肝功能损伤为可逆的不良反应，多在用药2周后发生，表现为肝功能异常，厌食，黄疸。发生后及时停药，在停药1～2周后均恢复正常，少数患者应用保肝降酶对症治疗后均可恢复至用药前水平。

综上可见，利奈唑胺治疗MRSA感染肺炎患者的临床安全性高，致肝功能损伤呈可逆性，但其致肝功能损伤发生的相关危险因素应引起关注，临床应用时仍应监测肝功能情况。

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DOI 10.3870/yydb.2015.01.010

Risk Factor Analysis for Liver Injury Induced by Linezolid for Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Pneumonia

PANG Chang1, PU Chenghao2, LIN Shuwu1

(1.DepartmentofGeriatrics;2.DepartmentofRadiology,theSecondHospitalAffiliatedtoShenyangMedicalCollege,Shenyang110002,China)

Objective To study the safety of linezolid in treating the methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) pneumonia, and investigate the risk factors associated with liver injury. Methods Retrospective analysis was conducted in 50 cases of MRSA pneumonia treated with linezolid in first affiliated hospital to Chinese Medical University.Single factor analysis and non-conditional logistic regression analysis were used to analyze the possible risk factors for liver injury. Results The incidence of liver injury was 56.0%.Univariate analysis showed that there was no relationship between the patient's underlying liver function and liver injury (χ2=1.524,P>0.05).However, there were associations between age (χ2=13.345,P<0.01), gender (χ2=4.461,P<0.05), duration of treatment (χ2=11.436,P<0.01), combination of antibiotics (χ2=9.416,P<0.01) and liver injury.Logistic regression analysis showed that age, gender, treatment duration and antibiotics combination are associated with liver function impairment. Conclusion The use of linezolid against MRSA pneumonia is safe in clinical use.The liver injury caused by treatment is reversible, but the risk factors should be concerned, and the liver function should be monitored.

Linezolid; Pneumonia; Liver injury; Risk factors; Methicillin-resistant Staphylococus aureus

2014-01-21

2014-05-22

*沈阳市卫生局2013年科研课题(2013014)

庞昶(1979-)，男，辽宁沈阳人，主治医师，硕士，主要从事呼吸性疾病的诊治。电话：024-86693401，E-mail：949262268@qq.com 。

林树无(1967-)，女，辽宁沈阳人，主任医师，硕士，主要从事老年病学研究。电话：024-22897079，E-mail：Linshu1967@126.com。

R978；R969.3

A

1004-0781(2015)01-0043-04