2015年上半年美国FDA批准的新分子实体与评价：心血管系统疾病和癌症治疗用药

孙树森，韩容，赵志刚*

1.美国西新英格兰大学药学院，美国 马萨诸塞01119； 3.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京100050

2015年上半年FDA批准了14个新分子实体 (New Molecular Entity) 和新的治疗生物制品 (New Therapeutic Biological Product)。本系列文章将对这些新药按疾病治疗领域进行简要介绍和评价，并扼要总结其在相应治疗领域的地位[1]。本文介绍其中用于心血管系统疾病和癌症治疗的药物。

1 心血管系统疾病治疗药物

1.1 依度沙班 依度沙班(Edoxaban)是口服抗凝药，用于降低非瓣膜病房颤患者卒中和系统性栓塞风险，也用于之前接受过5～10天肠道外抗凝剂治疗的深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)患者。药物是凝血因子Xa抑制剂，剂型为片剂，有3种规格(15mg，30mg和60mg)。

该药物对降低非心脏瓣膜房颤患者卒中和全身栓塞风险适应证的批准是基于一项随机、双盲试验[3]。试验纳入21105例房颤患者(CHADS2评分≥2)，参与者被随机分配接受依度沙班或华法林，主要终点为中风或全身性栓塞。平均随访2.8年，与华法林治疗组相比，依度沙班组主要终点年发生率显著降低(1.18% vs 1.50%)。依度沙班组每年的主要出血率也有显著降低(2.75% vs 3.43%)，低颅内出血率(0.39% vs 0.85%)和低心血管死亡率(2.74% vs 3.17%)。临床试验中，主要不良反应为出血。目前尚无逆转其抗凝血作用的解毒剂，其抗凝作用可持续约24小时，药物无法经透析消除。

该药物对DVT和PE适应证的批准是基于一项随机、双盲、为期12个月的非劣效性临床研究的疗效和安全性数据[2]。实验纳入8240例急性静脉血栓栓塞患者，参与者被随机分配接受依度沙班或华法林，患者在使用依度沙班之前接受过普通肝素或低分子肝素抗凝药治疗。实验主要终点为预防症状性复发静脉血栓栓塞。临床试验表明依度沙班不劣于华法林，主要终点依度沙班(3.2%)对华法林(3.5%)，依度沙班临床相关出血发生率显著降低(8.5% vs 10.3%)。依度沙班治疗组中未出现致命性颅内出血，而在华法林中则有6例。

依度沙班药品标签有一个“黑框警告” ：如果非心脏瓣膜房颤患者的肌酐清除率超过95ml/min，应选择其它抗凝药。对这些患者，使用依度沙班出现缺血性中风的比率显著高于华法林(0.9% vs 0.4%)。依度沙班是FDA妊娠药物分级C类，是否排泄在人乳中未知。尚未确定其在儿童患者使用的安全性和疗效。

非心脏瓣膜房颤患者依度沙班的推荐剂量是每天1次，每次60mg。如患者肌酐清除率为15～50ml/min，剂量应降低到每天1次30mg。如患者肌酐清除率＞95ml/min，应避免使用。DVT或PE患者推荐剂量为每天1次，每次60mg，病人在此之前应已完成5～10天的肠外抗凝治疗。如患者体重≤60kg或肌酐清除率15～50ml/min或同时服用某些P-糖蛋白抑制剂，剂量应减少到每天30mg。

药品评价/治疗地位：依度沙班是继达比加群、利伐沙班和阿哌沙班后，第四个被批准的新型口服抗凝药，用于静脉血栓栓塞(VTE)和非心脏瓣膜性房颤。VTE患者通常最初使用肠外抗凝剂如肝素、低分子量肝素或磺达肝素，同时加华法林治疗，滴定至INR2-3。如此治疗≥5天后，可继续使用华法林单药治疗。达比加群、利伐沙班和阿哌沙班似乎是有效和安全的替代华法林治疗急性VTE的抗凝药物，但它们在老年人和有显著并发症患者中的使用临床数据有限[4]。对非瓣膜房颤患者，达比加群、利伐沙班和阿哌沙班似乎与华法林一样可有效预防中风，但有显著较低的颅内出血和出血性中风的比率[4]。人工机械瓣膜置换患者或中度至重度二尖瓣狭窄心房颤动患者，应使用华法林治疗。与华法林相比，新的口服抗凝药不需要例行INR监测，没有饮食限制，有较少的药物相互作用。但没有固定的方法来确定它们的抗凝血作用的程度。该药物半衰期短，加大了药物漏服增加血栓形成的风险，并且终末期肾病患者不推荐使用[4]。

临床试验表明依度沙班似乎与华法林一样可有效治疗急性静脉血栓栓塞，其对非瓣膜房颤患者预防中风疗效不劣于华法林，但如果患者的肌酐清除率＞95ml/min，其使用会出现较高发生率的缺血性中风，应避免使用。与华法林相比，患者出血比率少。与达比加群、利伐沙班或阿哌沙班相比，依度沙班的有效性和安全性仍有待确定。

1.2 伊伐布雷定 伊伐布雷定(Ivabradine)是超极化激活的环核苷酸门控通道阻滞剂。当稳定、有症状的慢性心力衰竭患者的左心室射血分数≤35%，窦性节律休息状态心脏速率≥每分钟70次，且使用β-受体阻滞剂最大耐受剂量无效或禁忌使用时，使用伊伐布雷定可降低患者心率，减少患者由于心脏衰竭恶化导致住院的风险。药物经FDA优先审查程序和快速批准，该程序可对适用于治疗严重或危及生命的疾病和填补未满足的医疗需求的药物快速审查批准。药物的有效性和安全性可在批准后进行连续评估。

药物的批准是基于1项随机、双盲、安慰剂对照临床研究的疗效和安全性数据[5]。试验纳入6558名成人心衰患者(NYHA II～IV级)。患者左心室射血分数≤35%和静息心率≥70次/分钟，在进入临床研究前12个月内曾经由于心脏衰竭导致住院治疗。除了接受标准治疗，通常包括β-受体阻滞剂，患者被随机分配接受伊伐布雷定治疗或安慰剂。伊伐布雷定剂量为每次5mg，每天2次。剂量可增加到7.5mg每天2次或减少到2.5mg每天2次，以维持静息心率在50～60次/分钟。试验主要终点为复合由于心脏衰竭恶化而住院或心血管死亡。平均随访22.9个月，服用伊伐布雷定患者比服用安慰剂患者，主要终点显著减少(24% vs 29%)。相比于使用安慰剂伊伐布雷定显著降低心脏衰竭恶化需住院的风险(16% vs 21%)和因心脏衰竭导致的死亡(3% vs 5%)，但药物对心血管死亡并没有显著影响(14% vs 15%)。试验中最常见的副作用是心动过缓、高血压、房颤和视觉障碍(短暂亮度增加)。视觉障碍(幻视)是由于对视网膜光感受器的影响。幻视一般发生在初始治疗2个月内，症状多是轻度或中度，大多数病人症状可随着治疗而消失。

初始推荐剂量5mg，每日2次随餐服用。2周后根据心率调整剂量，目标静息心率是50～60次/分钟，最大剂量为7.5mg，每日两次。传导阻滞或心动过缓患者可能会导致血流动力学受累，可起始2.5mg，每天2次。

药物是CYP3A4底物，应避免与CYP3A4诱导剂或中强度C Y P3A4抑制剂同时使用。药物使用禁忌包括：急性失代偿性心脏衰竭；血压＜90/50mmHg；病态窦房结综合征，窦房传导阻滞，或Ⅲ度房室传导阻滞，除非有起搏器存在；治疗开始前静息心率＜60次/分钟；严重肝受损(Child-Pugh C级)；依赖起搏器病人和同时服用强CYP3A4抑制剂药物病人。

药物FDA妊娠药物分级尚未确立。动物研究存在胚胎毒性和心脏致畸作用，育龄妇女应使用有效的避孕方式。孕妇应监测心动过缓、心脏衰竭的不稳定以及早产(怀孕3期)。不建议母乳喂养期服用，尚未确定其在儿童患者使用的安全性和疗效。

药品评价/ 治疗地位： 心脏衰竭患者(LVEF≤40%)一般应服用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和β-阻滞剂，并且如果容积超负荷，添加利尿剂治疗。不能耐受ACE抑制剂患可服用血管紧张素受体拮抗剂(ARB)。有症状的心脏衰竭患者和射血分数≤35%，或心肌梗死后射血分数降低患者，加入醛固酮拮抗剂可以减少住院或死亡的风险。地高辛可减少心脏衰竭症状和降低住院率，但它不降低死亡率[6]。

伊伐布雷定是新分子实体，可阻断负责心脏起搏的超极化激活环核苷酸门控通道If电流，从而调节心脏速率。药物对心室复极和心肌收缩力无影响。临床试验显示药物对心衰患者心脏速率的降低可能防止一些患者心脏衰竭恶化住院，但还没有被证实可以降低心血管死亡率。1个有安慰剂比照的大样本量(n=19102)随机试验(SIGNIFY)，研究了药物在没有心脏衰竭病情稳定的冠心病患者中的作用[7]。结果表明，伊伐布雷定对心血管死亡或非致死性心肌梗死的复合主要终点没有显著影响。此外，对有超过最低限度心绞痛患者亚组分析发现，药物可增加心血管死亡和心肌梗死(7.6% vs 6.5%)。药物在慢性心衰患者管理中的作用还有待进一步的确立。

1.3 坎格雷洛 坎格雷洛(Cangrelor)是P2Y12可逆抑制剂,用于避免成人患者在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)过程中因凝血造成的冠状动脉堵塞。适用于在PCI之前没有接受口服P2Y12抑制剂患者，对这些患者来说口服P2Y12抑制剂是不可行或不适宜的。药物是静脉注射制剂。

药物的批准是基于1个与氯吡格雷相比较的临床研究的疗效和安全性数据[8]。试验纳入11415例接受紧急或选择性PCI的患者，患者被随机分配接受坎格雷洛推注和输注或氯吡格雷负荷剂量(600mg或300mg)。主要疗效复合终点是手术48小时后死亡、心肌梗死、缺血驱动的血运重建或支架内血栓形成。主要安全终点是术后48小时严重出血。与氯吡格雷相比，坎格雷洛显著降低初级终点(4.7% vs 5.9%)。关键安全终点GUSTO严重出血评估(0.16% vs 0.11%，P=0.44)或输血(0.5% vs 0.3%， P=0.16)无显著区别。然而，不太严重的出血ACUITY评估，坎格雷洛严重出血患者比率高于氯吡格雷(4.3% vs 2.5%)。坎格雷洛的作用最明显表现在减少心肌梗死比率(3.8% vs 4.7%)，无死亡率差异。此外，关键次要终点支架内血栓形成，坎格雷洛组有38%的显著降低。

药品评价/治疗地位：PCI是管理稳定和不稳定的冠状动脉疾病患者的主要手段。为了保持PCI的直接结果，防止并发症和复发血栓性事件，需要使用诸如氯吡格雷抑制血小板活性的P2Y12抑制剂，特别是对急性冠状动脉综合症(ACS)的患者。然而，氯吡格雷只产生中度的ADP诱导的血小板聚集抑制，其功效存在个体间对药物反应的变异。普拉格雷和替卡格雷可提高血小板P2Y12受体的药理学抑制作用。普拉格雷是第三代噻吩并吡啶，比氯吡格雷可以更一致和更有效的转化为活性代谢物。与氯吡格雷相比，对接受PCI手术ACS患者，也显示出优异的抗局部缺血的功效，但增加了主要和次要出血的风险。替卡格雷是可逆的、直接作用的P2Y12抑制剂(不是噻吩并吡啶类)。与氯吡格雷相比，药物更有效，有快速的起效和停药效果。对ACS患者，替卡格雷可降低缺血事件，严重出血比率与氯吡格雷类似，然而增加了非冠状动脉旁路-移植术相关的出血。然而，口服P2Y12抑制剂不适用于不能吞咽或吸收药物的病人，例如呕吐、休克或气管插管病人。急性心肌梗死患者中，几乎2/3可出现恶心和近1/3出现呕吐。此外，所有P2Y12抑制剂需要至少5天的停药来扭转它们的效果[9]。

坎格雷洛是一种静脉注射P2Y12抑制剂，起效和停药效果快，血浆半衰期约3至5分钟，血小板功能停止输注后1小时内恢复。坎格雷洛没有任何显著肾或肝代谢，相比于口服P2Y12抑制剂，在急性期使用具有特别的吸引力。在PCI过程中提供了灵活性，尤其是在急性和紧急情况下，如STEMI或非ST段抬高型ACS。在这种情形下，使用替卡格雷或普拉格雷不能达到快速药效，负荷剂量给药2个小时后，有三分之一到一半的STEMI患者仍然有高血小板反应性。糖蛋白IIb/IIIa抑制剂是有效的抗血小板药物，但增加TIMI和GUSTO出血风险。其使用仅限于某些情况下，如纾困或高危缺血患者[9]。

虽然临床试验坎格雷洛疗效已被证明优于氯吡格雷，但目前PCI介入时越来越多使用普拉格雷和替卡格雷。目前尚无坎格雷洛与普拉格雷与替卡格雷疗效和安全性的直接比较，还需要更多的试验来评估其疗效和安全性。

2 癌症治疗药物

2.1 帕布昔利布 帕布昔利布(Palbociclib)是细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK 4/6)抑制剂，联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案，用于治疗雌激素受体阳性(ER+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)绝经后晚期乳腺癌。药物有效性是基于研究测定的无进展生存期(PFS),药物的批准属于基于无进展生存下加速审批核准，可能根据临床研究验证和描述的临床获益而决定给予持续批准。

该药物的批准是基于一项随机、多中心、开放标签2期临床研究的疗效和安全性数据[10]。试验纳入165名ER+/HER2-绝经后局部晚期或转移性乳腺癌患者，患者被随机分配接受帕布昔利布(每日口服125mg，连续21天，随后7天停药)联合来曲唑(每天2.5mg连续28天)或来曲唑单独治疗。患者中，43%接受过化疗，33%接受过作为一种新辅助或辅助抗激素治疗，49%之前没有接受过新辅助或辅助全身治疗。大多数患者(98%)有转移性疾病，48%有内脏疾病，75%有骨骼疾病和19%仅有骨疾病。主要疗效终点指标为研究者评估的无进展生存期。中位PFS在联合组患者为20.2月(95% CI：13.8～27.5)相比于接受来曲唑单药治疗患者10.2月(95% CI：5.7～12.6)。研究者评价的有可测量病灶患者中，接受帕布昔利布联合来曲唑治疗患者的总体缓解率显著高于来曲唑单药组(55.4% vs 39.4%)。最常见的不良反应(≥10%)为中性粒细胞减少、白细胞减少、乏力、贫血、上呼吸道感染、恶心、口腔炎、脱发、腹泻、血小板减少、食欲下降、呕吐、无力、周围神经病变和鼻出血。在接受palbociclib加来曲唑组，患者最常见的严重不良反应为肺栓塞(3/83，4%)和腹泻(2/83，2%)。药物FDA妊娠药物分级未定，基于对动物和作用机制的研究结果，可对孕妇造成胎儿伤害。是否分泌到乳汁中未知。尚未确定其在儿童患者使用的安全性和疗效。

推荐剂量是每天1次125m g口服21天，随后停药7天，28天为一疗程，药物应当联合来曲唑2.5mg，每天1次连续28天给药。没有在中重度肝脏损害或重度肾损害(CrCl＜30ml/min)患者中的研究。药物主要经CYP3A和磺基转移酶2A1代谢，应避免同时使用强CYP3A抑制剂或强CYP3A诱导剂。

药品评价/治疗地位：细胞增殖和生长由细胞周期调节机制紧密控制，控制失调造成细胞无节制生长，导致癌症。因此，研发调节细胞周期途径的靶向药物具有特别的意义。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是这一机制的重要组成部分，与细胞周期调节蛋白结合来控制细胞周期。Palbociclib是一种口服，可逆性、选择性、小分子CDK4和CDK6抑制剂。CDK4和CDK6连同其调节伴侣细胞周期蛋白D1，通过调控视网膜细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein)磷酸化，在调节细胞周期G1到S期的过渡中发挥关键作用。临床试验显示，与单药来曲唑比较，药物联合来曲唑治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者能够将肿瘤无进展时间延长一倍。

2.2 乐伐替尼 乐伐替尼(Lenvatinib)是多靶点受体激酶抑制剂，治疗侵袭性、分化型甲状腺癌(DTC)患者，适用于在接受放射性碘治疗后疾病仍恶化(放射性碘难治性疾病)的患者。药物根据FDA对严重疾病可提供显著改善安全性和有效性治疗的优先审查程序批准，它也是孤儿药物，因为DTC是一种罕见的疾病。

该药的获批是基于1个随机、双盲、多中心3期临床研究的疗效和安全性数据[11]。试验纳入392名放射性碘难治性DTC患者，被随机分配接受乐伐替尼或安慰剂，主要疗效终点指标为无进展生存期。研究结果表明中位PFS在治疗组患者为18.3个月相比于安慰剂组3.6个月。此外，65%治疗组患者肿瘤大小减少，相比于2%安慰剂组。大多数被随机分配接受安慰剂的患者，在疾病进展时接受了乐伐替尼治疗。最常见的副作用是血压升高、乏力、腹泻、关节和肌肉疼痛、食欲下降、体重下降、恶心、口腔内膜发炎、头痛、呕吐、蛋白尿、手掌/手和/或脚跟肿痛、腹部疼痛和发音困难。

药品说明书还列出了药物可能会导致的严重的副作用，包括心脏衰竭、动脉血栓事件、肝功能损害、肾脏损害、胃肠道穿孔和瘘管形成、QT间期延长、低血钙，可逆后部白质脑病综合症、严重出血、对抑制生产促甲状腺激素的损害以及如果患者在治疗期间怀孕对胎儿的毒害。药物FDA妊娠药物分级未定，基于对动物和作用机制的研究结果，可对孕妇造成胎儿伤害。是否分泌到乳汁中未知。尚未确定其在儿童患者使用的安全性和疗效。

推荐剂量为每次24mg，每日1次。严重肝或肾功能不全者，剂量应减为14mg。主要代谢途径为酶(CYP3A和醛氧化酶)和非酶促过程。与CYP3A、P-糖蛋白(P-gp)及乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂和CYP3A和P-gp诱导剂同时使用时，无需调整乐伐替尼剂量。

药品评价/治疗地位：甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤之一。根据美国国家癌症研究所提供的信息，62980美国人被诊断患有甲状腺癌，2014年死亡人数为1890。癌症可分为四种主要组织学类型包括乳突的(papillary 80%～85%)、滤泡性(follicular 11%)、髓质的(medullary 3%～4%)和间变性(anaplastic 1%～2%)。大多数甲状腺癌患者经手术和促甲状腺激素抑制治疗有非常好的预后，5年总生存率为98%。对分化型甲状腺癌(乳突性或滤泡性)患者可采用放射性碘(RAI)消融。然而，对于RAI难治甲状腺癌患者，治疗选择有限，预后较差。治疗可采用多激酶抑制剂靶向疗法，例如帕唑帕尼、索拉非尼和凡德他尼。位于细胞膜中的受体酪氨酸激酶(RTK)对包括正常调节细胞过程，如细胞增殖、迁移、细胞凋亡和分化和病变过程，包括致病血管生成、淋巴生成、肿瘤生长和癌症进展激活信号转导途径发挥核心作用[12]。

乐伐替尼是一个多靶点受体激酶抑制剂，抑制血管内皮衍生的生长因子受体1，2和3，成纤维细胞生长因子受体1，2，3和4，血小板衍生的生长因子受体α，RET和KIT的激酶活性。这些激酶除了它们在正常细胞功能中的作用，也涉及致病血管生成、肿瘤生长和癌症的进展。临床试验显示，药物对放射性碘难治性、侵袭性、分化型甲状腺癌患者的治疗能够延长肿瘤进展时间和减少肿瘤大小。

2.3 帕比司他 帕比司他(Panobinostat)是组蛋白脱乙酰酶 (HDAC)抑制剂，联合硼替佐米和地塞米松用于既往接受至少2种治疗方案(包括硼替佐米和一种免疫调节药物)治疗失败的多发性骨髓瘤。药物的批准属于基于无进展生存下加速审批核准，可能根据临床研究验证和描述的临床获益而决定给予持续批准。药物是孤儿药物，因为多发性骨髓瘤是一种罕见癌症。

该药的获批是基于一项全球3期临床研究的疗效和安全性数据[13]。试验纳入193例既往接受过硼替佐米和一种免疫调节药物治疗的多发性骨髓瘤患者，患者被随机接受联合治疗方案(帕比司他+硼替佐米+地塞米松)或比照组(安慰剂+硼替佐米+地塞米松)治疗。主要疗效终点指标为无进展生存期。接受帕比司他治疗组患者，中位无进展生存期为10.6个月，相比于比照组5.8个月。此外，帕比司他治疗组有59%的患者在治疗后肿瘤缩小或消失，相比于比照组41%的患者。最常见的不良反应(≥20%)是腹泻、乏力、恶心、血管神经性水肿、食欲下降、发热和呕吐。最常见的非血液学实验室异常(≥40%)是低磷血症、低钾血症、低钠血症并肌酐升高。最常见的血液学实验室异常(≥60%)是血小板减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、中性粒细胞减少和贫血。

药品说明书带有黑框警告，可能出现严重的腹泻(25%患者)以及严重和致命心脏事件、心律失常及心电图变化。孕妇使用可致胎儿危害，是否分泌到乳汁中未知。尚未确定其在儿童患者使用的安全性和疗效。

药物与硼替佐米和地塞米松联合使用，推荐剂量为20mg，口服隔日1次，每周3次(1，3，5，8，10，12)周1和周2，每21天为1周期，8个周期。临床获益患者可考虑继续8个周期治疗，除非患者出现未解决的严重或医学上显著的毒性。药物应避免与抗心律失常药物或QT间期延长药物一起使用。药物是CYP3A4底物，与具有强CYP3A酶抑制剂药物合用时，帕比司他剂量应减少到10mg；应避免与与具有强CYP3A酶诱导剂药物合用。

药品评价/治疗地位：多发性骨髓瘤是血液癌症，源于在骨髓中的一类白细胞，浆细胞。根据美国国家癌症研究所提供的信息，多发性骨髓瘤主要影响老年人，约21700名美国人被确诊，每年死亡人数为10710。多发性骨髓瘤导致浆细胞从骨髓中迅速繁殖和排挤其他健康血细胞。当骨髓有太多的浆细胞时，细胞可以移动到身体的其他部位，从而削弱人体的免疫系统，导致贫血并引起其它骨和肾脏问题。

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)以及组蛋白乙酰化酶(HAT)，控制核心组蛋白乙酰化的变化。HDAC从组蛋白除去乙酰基阻止了那些参与细胞周期调控、细胞分化和细胞凋亡蛋白质编码基因的转录。更高水平的HDAC活性可限制肿瘤抑制基因，导致肿瘤形成。在几种人肿瘤和癌细胞系，包括多发性骨髓瘤，有HDAC水平增高的报道。HDAC具有维持染色质结构和调节基因表达的重要作用，包括肿瘤抑制基因，是癌症治疗的有效目标[14]。

多发性骨髓瘤是一种无法治愈且复发率很高的血液癌症。在过去的11年中，硼替佐米是作为唯一一种已被证明能够延缓新诊和复发性多发性骨髓瘤总生存期的药物，临床治疗中发挥了重要作用。但该领域仍存在着远未满足的巨大医疗需求。帕比司他是第一个被批准的HDAC抑制剂，临床试验表明它可减慢多发性骨髓瘤的进展。2.4 Dinutuximab Dinutuximab是新生物制剂，它可以结合到神经母细胞瘤细胞(neuroblastoma)的表面，作为一线治疗药物的一部分用于高风险神经母细胞瘤儿科患者。适用于对之前一线多种药物、综合治疗至少达到部分响应的患者。FDA给予药物优先审评及孤儿药资格，因为高风险神经母细胞瘤是一种罕见的儿童疾病。药物同时被授予罕见儿科疾病审评券。这是FDA自发起罕见儿科疾病审评券项目以来发布的第二个罕见儿科疾病优先审评，这一项目旨在鼓励用于某些罕见儿科疾病预防及治疗的新型治疗药物的开发。之前被授予的罕见儿科疾病审评券药物为2015年批准的cholic acid，适用于儿童罕见胆汁酸合成障碍疾病[1]。

该药的获批是基于一项3期开放标签临床研究的疗效和安全性数据[15]。试验纳入226名患有高风险神经母细胞瘤儿科病人，这些患者的肿瘤在经多药化疗及手术后接受其它大剂量化疗后缩小或消失，患者随后接受骨髓移植支持及放射治疗。受试者被随机接受免疫治疗(6个周期的口服异维甲酸伴随5个周期dinutuximab+白介素-2+粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF)或标准治疗比照组(6个周期的异维甲酸)。GM-CSF被认为可通过刺激免疫系统来增强dinutuximab的活性。治疗后3年，63%的免疫组患者仍存活，并且肿瘤不再增长或复发，相比之下，只有46%的标准治疗组患者达到这一结果。一项更新的预后分析显示，dinutuximab免疫组73%的受试者仍存活，相比于仅使用异维甲酸标准治疗组58%的患者。最常见的不良药物反应(≥25%)为疼痛、发热、血小板减少、淋巴细胞减少、输液反应、低血压、低钠血症、谷丙转氨酶升高、贫血、呕吐、腹泻、低钾血症、毛细血管渗漏综合症、中性粒细胞减少、荨麻疹、低蛋白血症、谷草转氨酶升高和低钙血症。最常见的严重不良反应(≥5%)是感染、输液反应、低钾血症、低血压、疼痛、发热和毛细血管渗漏综合症。

药品说明书有黑框警告，可引起危及生命的输注重反应及神经损伤。孕妇使用可致胎儿危害，是否分泌到乳汁中未知。

药物与GM-CSF、白介素-2和异维甲酸联合使用。推荐剂量为17.5mg/m2/d稀释静脉输注10至20小时，连续4天，最多5个循环。药物在肝或肾功能不全患者的使用尚未研究。每次开始治疗前，验证患者有足够的血液、呼吸、肝和肾功能。

药品评价/治疗地位：神经母细胞瘤，节后交感神经系统的胚胎肿瘤，是婴幼儿最常见的颅外癌症，通常发生在小于五岁儿童。根据美国国家癌症研究所提供的信息，发病率大约为十万分之一，男孩略高。美国每年预计会有650个神经母细胞瘤新病例被确诊。高风险的疾病，发生在一半的患者，通常伴随有转移至肝、骨或骨髓和侵入性的特点，如MYCN癌基因的扩增，以及不利的预后。高危险神经母细胞瘤患者5年无事件生存率大约40%。对这些患者的标准治疗包括诱导化疗、手术、自体外周血干细胞移植治疗、放疗和异维甲酸。然而，尽管一线治疗后可出现较高的临床反应，很少能彻底根除神经母细胞瘤，大多数晚期患者出现复发[16]。

Dinutuximab是靶向GD2单克隆抗体。GD2是糖脂，位于肿瘤细胞表面，在神经母细胞瘤中过度表达。Dinutuximab与GD2结合，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性。Dinutuximab提供了新的治疗选择，它可以延长高风险神经母细胞瘤儿童患者的生存期。

[1] 孙树森, 韩容, 赵志刚. 2015年上半年美国FDA批准的新分子实体与评价：消化系统疾病、皮肤病、感染和罕见病治疗用药[J]. 药品评价, 2015, 12(14)： 5-10.

[2] Hokusai-VTE Investigators. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism[J]. N Engl Med, 2013, 369(15)： 1406-15.

[3] Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2013, 369(22)： 2093-104.

[4] 郭梦园, 赵志刚, 孙树森, 李新刚. 新型口服抗凝药与华法林临床应用的比较[J]. 药品评价, 2015, 12(4)： 24-29.

[5] Swedberg K, Komaida M, Böhm M, etal. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure(SHIFT)： a randomised placebo-controlled study[J]. Lancet, 2010, 376(9744)： 875-85.

[6] Drugs for chronic heart failure[J]. Med Lett Drugs Ther, 2015, 57： 9.

[7] Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine in stable coronary artery disease without clinical heart failure[J]. N Engl J Med, 2014, 371(12)： 1091-9.

[8] Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events[J]. N Engl J Med, 2013, 368(14)： 1303-13.

[9] Marino M, Rizzotti D, Leonardi S. Cangrelor： review of the drug and the CHAMPION programme (Including PHOENIX)[J]. CurrCardiol Rep, 2014, 16： 493-501.

[10] Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of estrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18)： a randomised phase 2 study[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(1)： 25-35.

[11] Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer[J]. N Engl J Med, 2015, 372(7)： 621-30.

[12] Scott LJ. Lenvatinib： first global approval[J]. Drugs, 2015, 75： 553-560.

[13] San-Miguel JF, Hungria VT, Yoon SS, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma： a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(11)： 1195-206.

[14] Garnock-Jones KP. Panobinostat： first global approval[J]. Drugs, 2015, 75： 695-704.

[15] Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, et al. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2, and isotretinoin for neuroblastoma[J]. N Engl J Med, 2010, 363(14)： 1324-34.

[16] Hara J. Development of treatment strategies for advanced neuroblastoma[J]. Int J ClinOncol, 2012, 17(3)： 196-203.