血清视黄醇结合蛋白4水平与2型糖尿病并发急性脑梗死的相关性研究

曹 灵，张真稳，朱 妍

流行病学调查显示，我国18岁及以上成人糖尿病患病率达11.6%、糖尿病前期率为50.1%。根据研究样本估测，我国成人中约有1.139亿糖尿病患者及4.934亿糖尿病前期人群［1］。与1型糖尿病相比，2型糖尿病更为常见，约占糖尿病总数的90% ～95%。糖尿病患者中有20%死于脑血管疾病。中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组曾于2000年发表回顾性分析，指出糖尿病大血管并发症患病率从高到低依次为:高血压31.9%，脑血管并发症12.2%，心血管并发症9%，下肢血管并发症5%［2］。有研究指出，糖尿病是脑卒中重要的独立危险因素之一，参与了脑卒中初发过程的应激效应，还影响其预后转归，糖尿病患者脑卒中的发生率是普通人群的1.5 ～3 倍［3-4］。

血清视黄醇结合蛋白4(retinol-binding protein，RBP4)是近年来发现的脂肪源性因子，属于RBP家族中的分泌型 RBP［5］。有研究显示，RBP4水平升高促进大血管病变，可作为动脉粥样硬化(AS)和心血管疾病的预测因子［6-7］。RBP4是否可以作为2型糖尿病并发急性脑梗死的预测因子国内外报道不多。本研究通过比较2型糖尿病并发急性脑梗死、2型糖尿病并发陈旧性脑梗死、2型糖尿病患者、脑梗死患者及健康者血清RBP4水平，探讨RBP4与2型糖尿病并发急性脑梗死的相关性。

1 对象与方法

1.1 一般资料 选取2014年6月－2015年1月在扬州大学医学院附属医院(江苏省苏北人民医院)住院的30例2型糖尿病并发急性脑梗死患者、30例2型糖尿病并发陈旧性脑梗死患者、30例2型糖尿病患者、30例脑梗死患者及30例同期体检健康者(对照组)。糖尿病诊断采用世界卫生组织1999年制定的糖尿病诊断标准。脑梗死诊断符合第四届全国脑血管病学术会议修订的诊断标准，梗死病变均经颅脑CT或磁共振成像(MRI)证实，且首次发病时间≤72 h。所有患者及健康体检者均排除各种感染性疾病、急慢性肝、肾、心脏疾病、各种内分泌疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病、免疫风湿疾病及近期有手术及创伤史等重大疾病。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 采集病史，记录基本信息:姓名、性别、年龄、身高、体重，测量血压等。

1.2.2 实验室检查 所有受检者入院后禁食8～12 h后于清晨空腹采集静脉血，用日立7600全自动生化分析仪检测血脂［总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)］、脂蛋白(a)［LP(a)］、胱抑素C(Cyc-C)、空腹血糖(FPG)。用高压液相法检测糖化血红蛋白(HbA1c)。用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定RBP4。

1.3 统计学处理 所有数据采用SPSS 17.0软件进行处理。计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD法，计数资料比较采用χ2检验;非参数相关采用Spearman相关分析;采用二分类Logistic回归分析2型糖尿病并发脑梗死的影响因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 5组一般资料的比较 5组受检者的年龄、体重指数(BMI)、舒张压(DBP)及性别构成差异无统计学意义(P＞0.05)，2型糖尿病并发急性脑梗死组、2型糖尿病并发陈旧性脑梗死组、2型糖尿病组和脑梗死组收缩压(SBP)均高于健康对照组(P＜0.05)，2型糖尿病并发急性脑梗死组SBP高于2型糖尿病组(P＜0.05)。

2.2 5组实验室数据的比较 5组受检者 FPG、TG、HDL-C、Cyc-C、HbA1c、RBP4 水平比较差异均有统计学意义(P＜0.05)。2型糖尿病并发急性脑梗死组患者血清RBP4水平高于其他4组，HbA1C水平高于对照组及脑梗死组，HDL-C水平低于对照组及脑梗死组，Cyc-C水平高于对照组及2型糖尿病组，差异有统计学意义(P＜0.05)。2型糖尿病组患者FPG水平高于对照组及脑梗死组，HbA1c水平高于对照组和脑梗死组，差异有统计学意义(P＜0.05);脑梗死组患者Cyc-C水平高于对照组、2型糖尿病组，差异有统计学意义(P＜0.05)。2型糖尿病并发陈旧性脑梗死组患者FPG、HbA1c水平高于对照组及脑梗死组，Cyc-C水平高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.3 相关性分析 Spearman相关性分析显示，血清TG、Cyc-C水平均与RBP4呈正相关(r值分别为0.309和0.176，P值均＜0.05)，血清HDL-C水平与RBP4呈负相关(r值为－0.249，P＜0.01)。

表1 治疗前后患者血管内皮功能变化比较(±s)

表1 治疗前后患者血管内皮功能变化比较(±s)

注:与2型糖尿病并发急性脑梗死组比较，*P＜0.01，#P＜0.05;与2型糖尿病组比较，※P＜0.01;与脑梗死组比较，★P＜0.01;与2型糖尿病并发陈旧性脑梗死组比较，◆P＜0.01

组别 n FPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)LDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LP(a)(mg/L)Cyc-C(mg/L)HbA1c(%)RBP4(mg/L)2型糖尿病并发急性脑梗死组30 8.32±2.61 2.40±1.54 4.46±1.19 2.53±0.98 0.95±0.24 238.47±214.26 1.18±0.23 8.49±1.7043.27 ±12.54 2型糖尿病并发陈旧性脑梗死组30 9.22±4.06 1.88±1.44 4.24±1.05 2.36±0.76 1.08±0.27 269.13±254.27 1.13±0.24 9.15±2.20 32.84±9.03*2 型糖尿病组 30 8.65±3.72 2.05±1.54 4.53±0.83 2.57±0.62 1.09±0.43 228.14±188.06 1.00±0.34★# 9.25±2.78 33.03±8.95*脑梗死组 30 4.88±0.85※◆1.27±0.53 4.26±1.14 2.51±0.92 1.14±0.28#268.43±246.05 1.22±0.32 5.49±0.38＊※◆ 34.33±6.59*对照组 30 5.31±0.86※◆1.47±0.49 4.67±0.61 2.77±0.56 1.23±0.27*156.00±69.81 0.91±0.23＊★◆ 5.83±0.51＊※◆ 34.20±11.62*F 值 15.888 4.265 0.979 0.991 3.396 1.396 6.540 31.1 ＜0.01 658 5.640 P 值 ＜0.01 0.003 0.421 0.415 0.011 0.239 ＜0.01 ＜0.0

2.4 Logistic回归分析 结果显示，RBP4与2型糖尿病并发急性脑梗死存在回归关系(OR=1.188，P＜0.05)，SBP和DBP与2型糖尿病并发陈旧性脑梗死存在回归关系(分别为 OR=1.133，P＜0.01;OR=0.879，P ＜0.05)。

3 讨论

糖尿病已经成为重大的公共卫生问题之一。随着我国社会经济的发展和人们生活方式的改变，以糖尿病、高血压、心脑血管疾病等为主的慢性非传染性疾病已成为影响我国居民健康和社会经济发展的因素。与单纯2型糖尿病及单纯脑梗死相比较，2型糖尿病并发急性脑梗死有更高的致残率和复发率。目前患病人数不断增长，早期发现、早期诊断、早期治疗糖尿病并发症至关重要。糖尿病大血管并发症基本病理过程是动脉粥样硬化(AS)，其危险因素包括高血糖、高血压、血脂紊乱等。

脂肪组织是人体内重要的内分泌器官，可以分泌多种有活性的细胞因子如脂联素、白细胞介素-6、抵抗素等，这些激素能以旁分泌、内分泌、自分泌等多种途径参与调节胰岛素在靶组织的生物效应［8-9］。若这些激素分泌失调或发生功能障碍，将会参与胰岛素抵抗(IR)和心血管疾病的病理过程中并发挥重要作用［10-11］。RBP4 是 2005 年由 Yang等［5］发现的一种新脂肪因子，目前大量研究发现其不仅参与了2型糖尿病的胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，还促进了糖尿病及IR相关疾病的发生发展［12］。近年来有研究显示，冠心病患者血清RBP4水平升高，与血清脂联素、血白细胞和C反应蛋白水平有相关性［13］。Shaker等［14］发现 RBP4mRNA 与 MCP-1 和CD68呈显著正相关，提示RBP4水平上升可反映炎症反应加强。本研究结果显示，2型糖尿病并发脑梗死组血清RBP4水平高于对照组、2型糖尿病组、脑梗死组，提示RBP4与2型糖尿病并发脑梗死可能相关，同时2型糖尿病并发急性脑梗死组RBP4水平高于2型糖尿病并发陈旧性脑梗死组，提示RBP4与2型糖尿病合并脑梗死有关。进一步行二分类logistic回归分析，发现RBP4是2型糖尿病并发急性脑梗死的危险因素，证明了RBP4与糖尿病大血管病变存在正相关，与国内外多个研究结果一致［5，15］。

本研究结果显示，2型糖尿病并发急性脑梗死组的血清Cyc-C水平高于对照组及2型糖尿病组，而2型糖尿病组的血清Cyc-C水平与正常人无明显差异，提示2型糖尿病并发急性脑梗死可能同时并发糖尿病性肾病，所以应尽早行微量白蛋白及24 h尿蛋白定量检查，以早期筛查预防糖尿病性肾病。本研究Logistic回归分析还显示血压偏高是2型糖尿病并发陈旧性脑梗的危险因素，提示血压与2型糖尿病合并脑梗死有关联。

国外有研究表明，在2型糖尿病并发代谢综合征(metabolic syndrome，MS)患者中，RBP4与 TG 呈正相关，与HDL-C呈负相关，并与高血压并发MS相关，提示RBP4与糖脂代谢紊乱、高血压相关［16-17］。本研究结果显示，2型糖尿病并发急性脑梗死组收缩压高于2型糖尿病组，血清 TG、Cyc-C水平与RBP4呈正相关，血清HDL-C水平与RBP4呈负相关，与上述结果一致，提示治疗糖尿病、脑梗死需注意同时兼顾血脂、血压的调整。既往大量文献报道糖尿病肾病(DN)患者早期就有肾小管损害，尿RBP4可以作为诊断早期DN较敏感的指标。2007年Carbre等［18］研究发现，血清 RBP4水平与微量白蛋白尿无显著相关，而与血清肌酐水平呈显著正相关，与肾小球滤过率(GFR)负相关。血清Cyc-C可用于诊断早期肾脏疾病，本研究显示血清Cyc-C水平与RBP4呈正相关，提示两者均可作为反映早期肾脏疾病的指标。

综上所述，RBP4与2型糖尿病并发脑梗死尤其急性脑梗死有关，可作为预测2型糖尿病并发急性脑梗死的预测因子。对2型糖尿病并发急性脑梗死患者进行RBP4筛查和尽早干预是必要的，但治疗方法与途径有待进一步研究。

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