替吉奥治疗晚期乳腺癌的研究进展

郑 婷1，2，钱其军2（1.福建医科大学第一临床医学院，福建 福州 350108；2.第二军医大学附属东方肝胆外科医院生物治疗科、病毒基因治疗实验室，上海 200438）

·生物治疗·

替吉奥治疗晚期乳腺癌的研究进展

郑 婷1，2，钱其军2（1.福建医科大学第一临床医学院，福建 福州 350108；2.第二军医大学附属东方肝胆外科医院生物治疗科、病毒基因治疗实验室，上海 200438）

替吉奥（S-1）是第三代氟尿嘧啶衍生物的口服抗癌剂，毒副作用小、疗效确切、给药方便。在大量的临床试验及不断的临床应用中，其展示出对晚期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）治疗的良好效果，将来有望成为乳腺癌治疗的一线化疗药物。

替吉奥（S-1）；晚期乳腺癌；化疗药物

乳腺癌是全球发病率和病死率最高的女性恶性肿瘤，其病死率占女性癌症死亡人数的14%［1］，转移性乳腺癌平均生存期仅为18～36个月。研究表明，目前治疗晚期乳腺癌（advanced breast cancer，ABC）较有效的一线方案是以蒽环类及紫杉类为基础的化疗方案［2］，但20%～30%的患者对这2种药物易产生耐药性，ABC或一般状况较差的患者常难以耐受其不良反应，且近50%的患者治疗后易复发、易转移。因此，人们一直尝试将更多的其他抗肿瘤药物用于ABC的治疗，替吉奥（S-1）就是其中之一。目前，替吉奥在日本已广泛用于胃癌、非小细胞肺癌［3］、结直肠癌［4］、胰腺癌［5］及头颈部肿瘤的治疗，在治疗乳腺癌的临床应用中也被证实是安全有效的［6，7］。本文综述替吉奥的相关基础研究及近年来用于ABC治疗的部分临床研究报道。

1 替吉奥的构成及作用机制

2005年，替吉奥在日本被批准用于转移性乳腺癌的治疗［8］，它含有替加氟（FT）和2种生化修饰剂——吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（OXO），按物质的量的比值以1∶0.4∶1组成。替吉奥的主要抗肿瘤成分为FT，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为氟尿嘧啶（5-FU），半衰期长达12h。动物实验数据表明，FT的毒性只有5-FU的1／7～1／4，但是它的化疗指数却是5-FU的2倍［9］。CDHP能够抑制二氢嘧啶脱氢酶（DPD），阻止5-FU被降解，有助于长时间维持血液和肿瘤组织中5-FU的有效浓度。5-FU的磷酸化产物是造成胃肠道不良反应的主要原因，OXO能够特异性地抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶，阻断5-FU的磷酸化，从而减轻胃肠道不良反应［10］。替吉奥的不良反应较温和、易耐受，安全性高［6］，主要包括手足综合征、恶心、呕吐和腹泻。

2 替吉奥治疗ABC的临床疗效

2.1 替吉奥单药治疗ABC的临床疗效 在日本进行的一项Ⅱ期非盲法试验［11］评价了替吉奥对转移性乳腺癌的疗效和安全性。该试验共包括108例患者，她们接受以标准剂量方案给药的替吉奥治疗，治疗时间最长的为6个疗程。结果显示，完全缓解（CR）10例，部分缓解（PR）35例，有效率（RR）为41.7%，1年生存率74.1%，中位存活时间为872d。Shien等［12］用替吉奥治疗ABC患者37例，其中PR 1例、稳定（SD）2例，中位疾病进展时间84d。Ito等［10］一项最新的临床研究提示，替吉奥单药治疗一线化疗方案失败的ABC，其有效率为6%～42%。

卡培他滨作为另一种口服5-FU类药物，与多西紫杉醇联合被推荐为复发转移性乳腺癌的一线方案，国内外相关研究均证实了该方案的有效性［13］。而替吉奥与卡培他滨同为口服5-FU类药物，但它们的药理作用和毒副作用是有区别的。国外一项关于卡培他滨和替吉奥在转移性胃癌中的应用的Ⅱ期临床试验［14］结果显示，两者临床效果没有明显差异，但使用卡培他滨的患者更易发生手足综合征和口角炎。

JBCRN 04-1试验［15］研究了应用替吉奥治疗卡培他滨耐药的转移性乳腺癌患者的疗效。结果显示，有效率27.8%，中位生存期（mOS）19.2个月，中位疾病进展时间（m TTP）6.2个月。最常见的不良反应有：手足综合征、恶心，发生率仅15%，说明替吉奥用于治疗卡培他滨耐药的乳腺癌疗效好、安全性高。2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的一项随机多中心的Ⅱ期研究JBCRN 05试验，进一步评估了替吉奥和卡培他滨治疗ABC的疗效和安全性。随机分配的65例转移性乳腺癌患者接受替吉奥胶囊（40～60mg，bid，d1－d28，q6w）单药治疗，与71例卡培他滨组进行对比，结果显示，中位无疾病进展生存时间（m PFS）：卡培他滨组1.4年、替吉奥组1.3年（P＝0.5），有效率：卡培他滨组24.0%、替吉奥组23.1%（P＝0.938），差异均无统计学意义。而手足综合征的发生率，卡培他滨组（25.4%）显著高于替吉奥组（10.8%），P＝0.029。由此可见，替吉奥治疗转移性或复发性乳腺癌的疗效与卡培他滨基本相同，两者都表现出较好的疗效。

2014年，ASCO公布了SELECT BC试验［16］研究结果，该研究将618例转移性乳腺癌患者随机分为2组：替吉奥组（309例，40～60mg，bid，d1－d28，q6w）和标准化疗紫杉烷组（309例，多西他赛60～75mg／m2，iv gtt，q3w或紫杉醇80～100mg／m2，iv gtt，qw或紫杉醇175mg／m2，iv gtt，q3w）。治疗进入第34.6个月时，中期随访结果显示，mOS：紫杉烷组37.2个月、替吉奥组35个月（HR：1.05；95%CI：0.86～1.27，P＝0.015）；中位治疗失败时间（m TTF）：紫杉烷组8.9个月、替吉奥组8.0个月（HR：1.10；95%CI：0.93～1.30，P＝0.022）。不良反应方面，替吉奥组患者的腹泻、黏膜炎、恶心发生率较高，紫杉烷组的水肿、周围神经病变、关节痛、变态反应、疲劳和脱发等发生率较高。研究结果表明，替吉奥在转移性乳腺癌的一线化疗中，总生存期不逊于紫杉烷，且安全方便、毒性温和。Nohara等［17］和Yamamoto等［18］的研究进一步证实了替吉奥单药作为一线方案或解救措施治疗ABC疗效肯定，值得推广应用。

自替吉奥上市以来，就不断有研究者尝试将之用于ABC的治疗，并报道了很多疗效显著的病例［19-26］。Kobayashi等［17］报道1例65岁老年女性，左乳腺癌（pT3N1M 0，ⅢA期），术后接受1个疗程标准的5-FU＋表阿霉素＋环磷酰胺（FEC）方案化疗后出现败血症，6个疗程紫杉醇（PTX）方案后出现间质性肺炎，后切口皮肤发现转移，给予8个月替吉奥单药口服及手术切除转移区域后，疗效评价为CR。Tazawa等［20］报道1例诊断为乳腺癌的50岁妇女，术后8个月出现肺转移，给予蒽环类及紫杉烷类药物治疗失败，改为口服替吉奥80mg／d，以连续口服21d、停药14d为1个周期，3个周期后行CT检查，发现肺部病症消失，且治疗过程中的不良反应均较温和，14个周期后疗效评估为CR。Yoshida等［21］报道1例53岁中年女性，乳腺癌伴胸壁、肝、淋巴结转移，接受表柔比星＋FEC、PTX、芳香化酶抑制剂治疗后病情进展，开始口服替吉奥单药化疗（80mg／d，bid，d1－d28，q6w），6个月后肝脏转移灶消失且胸水减少，治疗过程中无严重不良反应，患者保持良好的生活质量。

Takeyama等［22］报道1例乳腺癌伴骨转移患者，接受放疗和FEC＋5-FU＋甲氨喋呤（CMF）方案化疗后2年，同一部位出现复发转移（NCC-ST-439升高），给予替吉奥100mg／d，口服3个月后，NCC-ST-439水平持续20个月保持在正常范围。

2.2 替吉奥联合靶向治疗ABC的临床疗效 近年来研究表明［27-30］，替吉奥联合曲妥珠单抗作为ABC的一线方案获得了鼓舞人心的疗效，安全性高、患者易耐受。Ishida等［27］报道了一例54岁妇女，左乳腺癌ⅢA期，乳房切除术后接受表柔比星＋FEC＋PTX化疗，病情未能控制，术后10个月发现肝脏多发转移，癌胚抗原（CEA）升高，改为替吉奥＋曲妥珠单抗治疗，2个疗程后CEA恢复正常，5个疗程后肝脏转移灶消失，15个月后疗效评价为CR。Takashima等［28］的一项Ⅱ期临床试验评估了Herb-2阳性的转移性乳腺癌患者一线使用替吉奥＋曲妥珠单抗的治疗效果。28例Herb-2阳性的ABC患者接受了平均3.5个周期替吉奥（80mg／d，d1－d28，q6w）＋曲妥珠单抗（2mg／kg，qw）治疗，结果显示，有效率达53.6%，临床受益率75%，疾病无进展时间为30周。替吉奥联合曲妥珠单抗可推荐作为此类患者的标准治疗方案，具有良好的应用前景。

3 结语

替吉奥作为替加氟的一种增效减毒的改良制剂，除用于消化系统肿瘤外，已开始尝试用于ABC的治疗，目前开展了许多临床研究，也有很多有效的病例报道。综合来看，替吉奥治疗复发、转移性乳腺癌的疗效较好、耐受性好、不良反应轻、患者生活质量高。不过，鉴于ABC已有比较规范和被认可的治疗方案可供选择，而替吉奥用于ABC的治疗仍处于探索阶段，尚需更多大规模样本的临床研究以证实其疗效。至于替吉奥用于ABC治疗时的具体方案，如持续用药时间、间隔休息时间，以及与其他化疗或靶向药物联用时的具体用药方案，则亟待今后进行更多的研究和确认。

［1］ Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer JClin，2011，61（2）：69-90.

［2］ 邬晓敏，章烨，朱为民，等.培美曲塞联合顺铂治疗晚期乳腺癌的疗效观察［J］.中国癌症杂志，2011，21（2）：159-160.

［3］ 汪进良，焦顺昌.替吉奥用于非小细胞肺癌治疗的研究及展望［J］.中华医学杂志，2010，90（36）：2582-2585.

［4］ M uro K，Boku N，Shimada Y，et al.Irinotecan plus S-1（IRIS）versus fluorouracil and folinic acid plus irinotecan（FOLFIRI）as second-line chemotherapy formetastatic colorectal cancer：a random ised phase 2／3non-inferiority study（FIRIS study）［J］.Lancet Oncol，2010，11（9）：853-860.

［5］ Ueno H，Okusaka T，Furuse J，et al.M ulticenter phaseⅡstudy of gemcitabine and S-1combination therapy（GSTherapy）in patients w ith metastatic pancreatic cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2011，41（8）：953-958.

［6］ Saito Y，Oshitanai R，Terao M，etal.Post-marketing safety evaluation of S-1in patientsw ithinoperable or recurrent breast cancer：especially in patients treated w ith S-11trastuzumab［J］.Jpn JClin Oncol，2011，41（9）：1051-1058.

［7］ Yamamoto Y，Nishimura R，Tanigawa T，et al.Efficacy and safety of TS-1monotherapy for advanced／metastatic breast cancer－an observational study by the Kumamoto Breast Cancer Cooperative Group（KBCCG）［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2014，41（10）：1221-1225.

［8］ 马培奇.抗肿瘤新药替吉奥钾研究进展［J］.中国医药导刊，2007，9（6）：499-502.

［9］ M alet-M artino M，M artino R.Clinical studies of three oralprodrugs of 5-fluorouracil（capecitabine，UFT，S-1）：a review［J］.Oncologist，2002，7（4）：288-323.

［10］ Ito Y，Osaki Y，Tokudome N，et al.Efficacy of S-1in heavilypretreated patients w ith metastatic breast cancer：cross-resistance to capecitabine［J］.Breast Cancer，2009，16（2）：126.

［11］ Saeki T，Takashima S，Sano M，et al.AphaseⅡstudy of S-1in patients with metastatic breast cancer－a Japanese trial by the S-1Cooperative Study G roup，Breast Cancer Working Group［J］.Breast Cancer，2004，11（2）：194-202.

［12］ Shien T，Shimizu C，Akashi-Tanakal S，et al.Clinical efficacy of S-1in pretreated metastatic breast cancer patients［J］.Jpn JClin Oncol，2008，38（3）：172-175.

［13］ Vici P，Giotta F，Di Lauro L，et al.A multicenter phaseⅡrandom ized trial of docetaxel／gem citabine versus docetaxel／capecitabine as first-line treatment for advanced breast cancer：a gruppo oncologico Italia meridionale study［J］.Oncology，201l，81（3-4）：230-236.

［14］ Lee JL，Kang YK，Kang HJ，et al.A random ised multicentre phaseⅡtrial of capecitabine vs S-1as first-line treatment in elderly patients w ith metastatic or recurrent unresectable gastric cancer［J］.Br JCancer，2008，99（4）：584-590.

［15］ Yamamoto D，Iwase S，Yoshida H，etal.Efficacy of S-1in patients w ith capecitabine-resistantbreast cancer－Japan Breast Cancer Research Network（JBCRN）04-1trial［J］.Anticancer Res，2010，30（9）：3827-3831.

［16］ M ukai H，Takashima T，Hozum iY，et al.Random ized study of taxane versus TS-1in w omen w ith metastatic or recurrent breast cancer（SELECT BC）［J］.Jpn JClin Oncol，2010，40（8）：811-814.

［17］ Nohara T，Iwamoto M，Sumiyoshi K，et al.Exam ination of the clinical usefulness of TS-1in locally recurrent breast cancer［J］.Oncol Let，2010，1（4）：669-672.

［18］ Yamamoto Y，Nishimura R，Tanigaw a T，et al.Efficacy and safety of TS-1monotherapy for advanced／metastatic breast cancer－an observational study by the Kumamoto Breast Cancer Cooperative Group（KBCCG）］.GanTo Kagaku Ryoho.2014，41（10）：1221-1225.

［19］ Kobayashi Y，Kadoya T，Kanno E，et al.A resected case of complete response after treatment w ith S-1for recurrent squamous cell carcinoma com ponent of the breast［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2012，39（9）：1403-1406.

［20］ Tazawa K，Tsuchiya Y，Shinbo M，et al.Effective chemotherapy w ith S-1alone in a patient w ith lung metastases of breast cancer［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2011，38（3）：423-425.

［21］ Yoshida H，Yamamoto D，Kanematsu S，et al.A case of multi-d rug resistant breast cancer w ith liver metastasis treated effectively by S-1monotherapy［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2010，37（13）：2901-2903.

［22］ Takeyama H，Kyoda S，Yamashita A，etal.A case of repeat-ed bone metastases of breast carcinoma successfully treated by S-1chemotherapy［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2011，38（11）：1873-1875.

［23］ Mori T，Yoshimura G，Ito D，et al.Three cases effectively treated w ith S-1therapy for liver metastasis of breast cancer in long term［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2011，38（9）：1495-1498.

［24］ Kubo H，Kijima D，Tada K，et al.A case of anthracyclineand taxane-resistant recurrent advanced breast cancer successfully treated w ith S-1monotherapy［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2010，37（7）：1325-1327.

［25］ Kato M，Kitayama J，Yamaguchi H，etal.Three cases ofmetastatic breast cancer effectively treated w ith S-1therapy［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2010，37（5）：903-906.

［26］ Aoyagi H，Kaneko J，M akinose T，et al.A case of stage IV breast cancer responding to S-1therapy after FEC and PTX therapies［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2009，36（12）：2474-2476.

［27］ Takashima T，Nakayama T，Yoshidome K，et al.PhaseⅡstudy of s-1in combination w ith trastuzumab for HER 2-positive metastatic breast cancer［J］.Anticancer Res，201434：3583-3588.

［28］ Ishida K.A case of recurrent breast cancer w ith livermetastases show ing good response to combination therapy w ith S-1p lus trastuzumab［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2013，40（10）：1385-1387.

［29］ Nakayama T，Morita S，Takashima T，et al.PhaseⅠstudy of S-1in combination w ith trastuzumab for HER 2-positive metastatic breast cancer［J］.Anticancer Res，2011，31（9）：3035-3039.

［30］ Tokugawa T，Kobayashi A，Okubo K，et al.A patient w ith multip le skinmetastases from breast cancer responding to S-1effectively under treatment w ith trastuzumab［J］.GanTo Kagaku Ryoho，2009，36（4）：679-682.

Progress on S-1in the treatment of advanced breast cancer

ZHENG Ting1，2，QIAN Qijun2（1.First ClinicalMedical College，Fujian Medical University，Fuzhou 350108，China；2.Laboratory of Gene and Viral Therapy，Department of Biotherapy，Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital Affiliated to Second M ilitary Medical University，Shanghai 200438，China）

S-1is the third generation of fluorouracil derivative anti-cancer agent w ith small side effects，efficacy，and drug delivery is convenient.In a large number of clinical trials and continuous clinical application，it showed the good effect for the treatmentof advanced breast cancer，which was expected to become the first-line chemotherapy drug for breast cancer treatment in the future.

S-1；advancedbreastcancer；chemotherapydrug

R736.3；R979.1

A

1006-0111（2015）06-0557-04

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.06.021

2015-02-09

2015-06-04［本文编辑］李睿旻

国家科技重大专项（No.2013ZX10002-010-007）

郑 婷，硕士研究生.研究方向：肿瘤免疫治疗及化疗相关研究.E-mail：657739045＠qq.com

钱其军，教授，主任医师.研究方向：肿瘤基因-病毒治疗和免疫治疗、循环肿瘤细胞研究.E-mail：qianqj＠sino-gene.cn