miRNAs与头颈部肿瘤关系研究进展

邹游综述 陈始明审校

综 述

miRNAs与头颈部肿瘤关系研究进展

邹游综述 陈始明审校

鳞状细胞癌,头颈部；micro-RNAs；感染,人乳头瘤病毒

近年来，在多细胞生物中发现一种长度为20～22个核苷酸的非编码RNA序列—micro-RNAs(miRNAs)[1，2]。miRNAs在人类基因组中只占2%左右，但可能有超过30%的基因受miRNAs调控，其通过调控相关靶基因mRNAs的表达水平从而影响肿瘤细胞表型。miRNAs通过调节细胞增殖、分化、侵袭、凋亡从而维持组织稳态[3～7]。据估算，人类基因组中可能含有1 000种miRNAs[8～14]。虽然miRNAs不直接参与编码蛋白，但人们相信在人类基因组中miRNAs调控超过1/3编码蛋白的基因。一个miRNA可以控制数百个基因表达，在基因组的调控网络中发挥着重要作用。miRNAs能通过增加mRNA降解和抑制mRNA转录，在转录后水平调节目标基因表达。miRNA通过聚集诱发RNA沉默复合体，从而抑制mRNA的转录[15～19]。miRNA差异性表达参与了肿瘤的进展，其在头颈部鳞状细胞癌中的作用已成为研究热点。既往，我们认为miRNAs负性调节基因表达。但Wagner等[20]最近研究发现在人类基因组中少数miRNAs也能增强基因表达。尤其在细胞生长受到抑制的状态下，他们发现miRNA-369-3 能够增强mRNA中TNF-α的转录。同时，miRNAs中的Let-7上调细胞周期阻滞相关基因[21]。另一个研究中，在前列腺癌中miRNA-373 被发现引起黏蛋白的表达[22]。现将miRNAs 与头颈部鳞状细胞癌的关系综述如下。

1 miRNA的概述

1993年miRNAs在Ambros and Ruvhun实验室被发现。最近几年，miRNAs的研究变得热门，研究主要集中在miRNAs的功能及其应用。miRNAs涉及多个生物学及病理学领域。最突出的成果集中在对炎性疾病、动脉粥样硬化、代谢性疾病中miRNAs潜在功能的研究。此外，通过对淋巴瘤小鼠的研究发现其miRNA-155表达升高，从而发现miRNAs参与肿瘤的发生。随后，在人类血清、血浆、唾液、尿液中发现miRNA与肿瘤具有各种联系[23]。Gandhi等[24]首先发现大部分B淋巴细胞瘤患者血清中miRNA-21含量增加，并有研究发现从血清和血浆中分离的miRNAs能被用来作为诊断前列腺癌的生物标志[25]。最近，有学者从口腔鳞癌患者唾液中发现了特殊的miRNAs(31, 200a, 125a)[25，26]。另外，Rushworth[27]在羊水、母乳、支气管灌洗液、脑脊液、腹水、胸膜液、唾液、精液、泪水和尿液中都发现了这种特殊miRNAs。他们同时报道这种特殊miRNAs在唾液中最多，可达到458条；在尿液中最少，为204条。同时早期外科手术后血浆中miRNAs-31水平降低，提示这种miRNAs对检测疾病进展有一定作用。但这个发现在被应用于临床之前还需要大量临床试验验证。

2 miRNAs与肿瘤

miRNAs在肿瘤中的作用已被许多研究不断阐述。miRNA异常表达是肿瘤细胞的特点。这些小分子调控着肿瘤发生发展的关键基因，因而miRNAs被认为对于早期肿瘤的诊断不仅具有预测作用，而且可以进行靶向治疗。同时，许多研究表明miRNAs在调节抑癌基因和致癌基因表达时发挥作用，miRNA基因缺失和突变能够引起肿瘤发生、发展及转移[9～11]。乳腺癌雌激素受体β可能受miRNA的调控[12]。在前列腺癌中，甲基化对于miRNA-132具有负性调节作用[13]。在慢性淋巴细胞白血病中miRNA表达依靠启动子的甲基化和去甲基化[14，15]。启动子的甲基化控制着miRNA基因簇表达，其中miRNA-200在宫颈癌的早期就是通过这种方式调控RNA生物学特性[16]。单独的RNA能够决定肿瘤的组织学类型，例如卵巢癌[17]。miRNA125b通过抑制钙黏附素表达从而抑制肿瘤血管形成[18]。miRNA通过调节XIAP基因(XIAP蛋白是细胞凋亡的阻滞剂)能抑制肿瘤凋亡[21]。然而，miRNA-29能够调节DNA的损伤反应。在复杂性白血病中，miRNA-9促进B细胞前体分化。miRNA-34是p53基因的重要介质，其在肿瘤的发生过程中发挥了重要作用。在乳腺癌中miRNA-34异位表达增强了肿瘤的增殖、侵袭。研究者在乳腺癌和非小细胞肺癌中都观察到miRNA-34的低表达[22]。虽然各种肿瘤都有各自独特活化的miRNAs，但在肿瘤中，有几类miRNAs是最频繁出现的。例如，miRNA-21过表达在6种肿瘤中出现最频繁，miRNAs-17-5p和miRNAs-191在5种肿瘤中过表达且一种miRNAs能够调节几种类型肿瘤。虽然miRNAs与肿瘤之间的因果关系目前还不清楚，但目前研究已成功鉴别miRNAs在各种恶性肿瘤中的不同表达。miRNAs过表达和下调，癌基因中miRNAs的特殊作用被充分研究，这些功能学研究为肿瘤靶向治疗奠定了基础[23～29]。

3 头颈部肿瘤

3.1 流行病学 头颈部鳞状细胞癌是第6位最常见恶性肿瘤，头颈部鳞状细胞癌是来源于上消化道上皮组织最常见肿瘤，头颈部鳞状细胞癌包括口腔、咽部、喉部鳞癌[30]。随着工业化的发展和空气污染的加重，在世界范围内每年大约有900 000新增病例,80%～90%头颈部鳞状细胞癌患者有长期吸烟史及饮酒史[31，32]。另外，30%～50%患者有人乳头瘤病毒感染史[33]。标准治疗包括手术、放疗、化疗，在美国头颈部鳞状细胞癌的5年生存率为50%～60%。由于头颈部鳞状细胞癌的异质性，在肿瘤早期可能不表现出各种临床症状[34]。

3.2 miRNAs在头颈部鳞状细胞癌中的表达 研究发现miRNA表达谱变化与头颈鳞癌发生有密切关系。口腔黏膜白斑是一种临床疾病，其定义为存在于口腔黏膜难以刮去的白色病损，它是最长见的癌前病变，其中有1%～2%的病变将转化为癌[35]。目前所遇到的困难在于很难鉴别肿瘤进展性病损与肿瘤非进展性病损的区别。应用侵袭性活性组织检测了解组织特点及分子标志从而鉴别高度发育不良病损[36]。最近发现有125种miRNAs在进展性白斑及癌组织中异常表达；其中miR-21、miR-181b、miR-345和miR-146a只在进展性白斑和癌组织中高表达。且前3个miRNA与白斑异常程度呈正相关[37]。 因此，miRNAs同样被用来检测癌前病变，我们应重视其作为早期诊断标志的潜在价值。 Dicer酶和 Drosha酶被发现在唾液腺肿瘤中过表达[38]。Drosha酶(miRNA加工器)表达可能影响鳞状上皮细胞的表型[39]。肿瘤细胞外的miRNAs可能与生物标志有关，特别是肿瘤位于口腔及肿瘤分泌物进入唾液。因此，探究唾液中miRNAs表达谱能够了解肿瘤的生物标志及口腔肿瘤的病变过程[40，41]。

人们正在开发miRNAs作为诊断头颈部鳞状细胞癌的生物标志。Mori等[36]使用PCR技术分析236例头颈部鳞状细胞癌患者肿瘤组织miRNAs和 104位头颈部鳞状细胞癌患者肿瘤周围正常组织miRNAs表达，从而比较他们之间miRNAs表达差异。发现miRNA-221与miRNA-375的表达率能用来鉴别头颈部鳞状细胞癌与正常组织，其特异度为0.93，灵敏度为0.92。在一个独立样本试验中，研究者发现口腔鳞状细胞癌患者唾液中miRNA-125a及miRNA-200a相对于健康人群表达明显降低[42]。最近研究中，有学者报道舌鳞状细胞癌患者血浆中miRNA-184表达水平提高[43]。而且，他们还发现miRNA-184(抗凋亡作用)的高表达，降低了舌癌肿瘤的切除率。miRNAs细胞动力学有助于更有效靶向治疗开发。

3.2.1 吸烟、饮酒、嚼槟榔相关性头颈部鳞状细胞癌中miRNAs表达失调： 在患头颈部鳞状细胞癌的吸烟患者中，口腔癌和喉癌是最常见的[30]。吸烟者头颈部鳞状细胞癌的患病风险比不吸烟者高10倍，这种风险随着吸烟时间和吸烟量的增加而增加[44]。虽然，伴随着吸烟停止这种风险会降低，但是风险仍然高于不吸烟者[45]。另外，饮酒已被认为是头颈部鳞状细胞癌的独立危险因素[34]。当酒精和吸烟同时发生，两者的协同作用更增加了发生肿瘤的风险[46]。

有研究正在调查由于嚼槟榔、吸烟、饮酒而引起的头颈部鳞状细胞癌miRNA失调情况。Tsai等[40]发现miRNA-375 表达的升高与饮酒密切相关，Russ等[41]发现爱吃槟榔的头颈部鳞状细胞癌患者miRNA-23a表达升高，Ovchinnikov等[42]发现miRNAs-146a的过表达与咀嚼槟榔有关，同时miRNAs-146a增强了口腔鳞状细胞癌的致癌性。最近研究发现香烟中的自由基和氧化复合物下调了许多具有抑癌作用的miRNAs，吸烟会广泛改变口腔成纤维细胞的miRNAs表达，从而促进口腔鳞状细胞癌的侵袭性。同时， 在miRNA基因多态性与易感环境因素导致口腔癌的研究中发现miRNAs基因的多态性伴随咀嚼槟榔及吸烟能增加口腔鳞癌的易感性。

3.2.2 HPV相关性头颈部鳞状细胞癌中miRNAs的失调： 有学者发现在不吸烟的头颈部鳞状细胞患者中HPV在口腔黏膜白斑及其他潜在恶性上皮口腔肿瘤中HPV阳性率达26.2%，明显高于正常组织中HPV表达。Li等[43]鉴别了一系列核心miRNAs后，发现HPV阳性的头颈部鳞状细胞癌与miRNA-15a、miRNA-16、miRNA-195、miRNA-497、miRNA-143、miRNA-145、miRNA-106-363密切相关。Sethi等[44]研究发现miRNA-9、miRNA-223、miRNA-31、miRNA-18a、miRNA-155与HPV阳性口咽部鳞状细胞癌有密切联系。Barry等[45]在研究HPV阳性的头颈部鳞状细胞癌时，发现miRNA-363、miRNA-33、miRNA-497上调，同时miRNA-155、miRNA-181a、miRNA-181b、miRNA-29a、miRNA-218、miRNA-222、miRNA-221、miRNA-142-5p下调。Hellner等[46]发现miRNA-20b、miRNA-9与口咽部鳞状细胞感染HPV有关。另外，Tölle等[47]发现相较口腔鳞癌(23.5%)或喉癌(24%)，口咽鳞癌具有更高的HPV感染率(35.6%)。

HPV阳性肿瘤患者独特临床特征是由miRNAs病毒调控决定的[48]。现在有学者正在研究怎样辨别HPV阳性与HPV阴性头颈部鳞状细胞癌患者miRNA表达序列[49]。Wang等[50]研究发现在口腔鳞癌及喉癌中，HPV感染与miRNA-127-3p及miRNA-363表达变化密切相关。分别干预E6-p53和E7-pRb信号通路，HPV E6和E7癌基因蛋白可能调控宿主细胞中miRNA-15/16群、miRNA-7-92家族、miRNA-21、miRNA-23b、miRNA-34a及miRNA-106b/93/25群表达[51]。Zheng等[52]观察到头颈部鳞状细胞癌患者中，相较于HPV阴性患者，HPV阳性患者有12种不同表达miRNAs(上调或下调)。这些数据都表明HPV感染对于头颈部鳞状细胞癌患者是危险因素。

3.2.3 miRNAs与头颈部鳞状细胞癌预后： 不同学者在研究头颈部鳞状细胞癌中同时发现miRNAs中的Let-7受到抑制。Zhang等[28]发现Let-7、miRNA-146a、miRNA-155下调与肿瘤转移的关系。Liang等[33]同时报道miRNA-205及Let-7d的低水平表达与肿瘤高概率复发及更短生存时间有关。并且这两种miRNAs表达水平能被用来预测疾病进展。同时有报道称miRNA-205高表达能用来判断肿瘤转移[33]。另一个研究发现在头颈部鳞状细胞癌中miRNAs-451表达对预测肿瘤复发具有较强敏感度[24]。Liang等[33]在鼻咽癌细胞的研究中发现Let-7处于低水平表达且其通过下调c-Myc的表达来调节肿瘤细胞增殖。通过不完全抑制c-Myc表达，Let-7的低水平在鼻咽癌细胞中有促增殖作用[32]。TP53是一种抑制性基因，其编码调控细胞周期的蛋白。Gandhi等[24]分析发现在头颈部鳞状癌中TP53的突变最为常见，发生率约为53%。TP53突变最常发生于患者的下咽(75%)及喉头(56.7%)，从而证实在头颈部鳞状细胞癌中TP53突变与复发及预后有着密切联系。Zhang等[28]发现TP53与49种miRNAs有着密切联系，其中12种miRNAs与肿瘤短期复发密切相关，4种与患者的低生存率有关。

4 结语

头颈部鳞状细胞癌是一种预后较差的复杂疾病。miRNAs在头颈部鳞状细胞癌中扮演着重要角色，调控细胞增殖、分化、凋亡、增殖等许多生物学过程。许多研究证实在肿瘤组织与正常组织之间miRNAs的表达水平具有明显差异。相对于未发生转移肿瘤，肿瘤发生转移后 miRNAs表达发生明显变化，提示肿瘤进展。miRNAs在无创性检查中，因其在血液、尿液、唾液中稳定存在，故较容易获得。在未来研究中我们需要筛选出具有早期诊断或预测价值的miRNAs生物学标志。目前没有足够数据使某些miRNAs应用于临床。但是已有许多研究去探明miRNAs在头颈部鳞状细胞癌中的独特特点，许多研究者已经建议利用这些已有知识发展靶向治疗技术。已发现miRNAs长度与头颈部鳞状细胞癌发展的各个阶段有关。但是，弄清细胞通路并进行精确靶向治疗还需要进一步研究。

从治疗上看，单个或者多个miRNA可能对多种人类头颈肿瘤诊断及判断预后起着重要作用。但验证单个或多个对临床有用的肿瘤标志，还需验证假设、设计试验、建立模型、分离及定量miRNAs、分析数据、研究肿瘤异质性、掌握信息管理学技术。伴随着一系列与各种头颈部鳞状细胞癌紧密联系的miRNAs的探明及确认，有希望改变诊断头颈肿瘤手段并改善患者预后。对于表达升高miRNAs，miRNAs的再引入能够修复正确目标基因。相反，对于表达降低的miRNAs，通过抗miRNAs来抑制miRNAs表达。最终，将这些发现转化到临床，提高头颈部肿瘤患者治愈率。

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国家自然科学基金资助项目(No.81172569)

430060 武汉大学人民医院耳鼻咽喉头颈外科

陈始明，E-mail:shimingchen@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.030

2015-06-26)