过氧化物酶体增殖物激活型受体α对心血管疾病作用的研究进展

徐良，陶覃龙综述 袁杰审校

综 述

过氧化物酶体增殖物激活型受体α对心血管疾病作用的研究进展

徐良，陶覃龙综述 袁杰审校

过氧化物酶体增殖物激活型受体;心血管疾病;心肌缺血/再灌注损伤

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是目前全世界成年人死亡的主要原因。过氧化物酶体增殖物激活型受体(peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs)是1990年由 Issemann等首先提出的一类由配体激活的核转录因子，属于核受体超家族成员。现已经证实，在心血管系统中，PPARs参与许多功能特别是血管张力、炎性反应和能量稳态的调节[1]。过氧化物酶体增殖物激活型受体α(PPARα)是核受体超家族成员之一，不仅参与了调节脂质代谢的多个环节，还在炎性因子与细胞因子的调节、细胞增殖、迁移、黏附等过程中发挥了重要作用。PPARα的配体用于代谢综合征患者血脂异常、心血管疾病及其并发症的缓解治疗，降低心肌坏死的面积，改善局部缺血后心肌收缩功能障碍。本文主要论述PPARα对心血管系统的作用，综述如下。

1 PPARα结构、生物学作用和调控

1.1 PPARα的结构 PPARs家族包括α、γ和β/δ3种亚型，有着相似结构组织，具有不同的功能，并且它们的配体亲和力、表达，在不同的组织中代谢途径的活性各不相同。PPARα是其中一个类型，由468个氨基酸组成，有4个功能结构域，由6个结构区组成(A/B、C、D、E/F)：(1)位于N末端的A/B结构域包含一个配体依赖性活化功能1(AF-1)，主要负责磷酸化，而PPARα磷酸化可正性调节受体—配体的亲和力；(2)DNA结合结构域(DBD)或C结构域促进过氧化物酶体增殖反应元件(PPRE)与相对的启动子区的基因结合；(3)D是转录活性调节结构域，即辅助因子的偶联区域；(4)E/F域或配体结合域(LBD)是负责配体特异性和PPAR的活化结合到PPRE，这增加了目标基因的表达。

1.2 PPARα的生物学作用 PPARα在啮齿动物和人类许多组织中高度表达，例如肝、肾、心脏、骨骼肌和褐色组织，并在广泛的血管细胞，如内皮细胞，血管平滑肌细胞(VSMC)和单核/巨噬细胞中高度表达。PPARα的激活会增加心肌高密度脂蛋白胆固醇的水平，降低三酰甘油、游离脂肪酸和载脂蛋白C-III水平以及低密度脂蛋白胆固醇的转移。在肝脏中，PPARα在脂肪酸分解代谢中起着关键作用，通过上调在线粒体脂肪酸氧化、过氧化物酶体脂肪酸氧化上的基因表达，并在细胞脂肪酸代谢的其他方面降低肝脏脂肪存储。PPARα参与其他代谢途径包括糖异生、生物转化和胆固醇代谢。PPARα的天然配体包括前列腺素、白细胞三烯，中链和长链游离脂肪酸如二十碳五烯酸和二十碳六烯酸。合成配体包括贝特类药物类的成员(如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，可以应用在血脂异常的治疗。目前PPARα已经成为了药物开发研究中新的降脂药物分子靶点[2]。

1.3 PPARα的调控 PPARα是配体激活转录因子，主要是通过与其配体结合后活化而发挥生物学效应。PPARα的靶基因是β氧化和ω氧化途径中关键酶的转录和蛋白水平，其中包括酰基辅酶A氧化酶、肉碱棕榈酰转移酶I、线粒体羟甲基辅酶A合成酶、细胞色素P4504A酶(CYP4A)[3]。通过增加这些基因的表达，PPARα配体激活肝脂肪酸氧化，而PPARα的基因失活会导致脂质在肝脏大量蓄积，进而导致严重低血糖、低温和血浆游离脂肪酸水平升高。其已知的靶基因几乎参与脂质代谢的所有过程，包括吸收、结合、脂肪酸氧化、脂蛋白重组和脂质运输[4，5]。因此，配体激活PPARα后产生如下生物学反应：使高密度脂蛋白合成增多；增强胆固醇转运的途径；减少肝脏中极低密度脂蛋白的合成与分泌[6]。

2 PPARα与心血管病变

2.1 PPARα抑制心肌肥厚 心脏肥大的本质是心肌细胞的肥大。心肌肥厚最初被认为是一种适应过程，是维持适当的心输出量和血流动力学稳定的重要代偿机制，晚期左室肥厚已经证明是心脏猝死和其他心脏事件的独立危险因子[7]。PPARα在心肌高水平表达，经实验研究发现PPARα的配体菲诺贝特通过负性调节活化蛋白-1(AP-1)及原癌基因c-Jun抑制了内皮素-1(EF-1)诱导的心肌细胞肥大，并进一步通过主动脉缩窄模型证明其能减少左室肥厚程度，已证实是心肌肥大的重要调节因子[8]。目前的研究表明，通过上调PPARα途径水平显著抑制心肌细胞肥大[9]。信号通路激活后参与抑制了心肌细胞肥大和活力的改变，对成纤维细胞增殖有显著抑制作用。同时李瑞芳等[9]研究进一步证明，PPARα激活可以通过PI3K/Akt激酶/糖原合成酶激酶(GSK3B)-T细胞核因子(NFATc4)通路抑制ET-1诱导的心肌细胞肥大。黄金贤等[10]研究指出AMPK/PPARα/SCAD信号途径可能介导了心肌细胞肥大的发生，通过激活AMPK进而活化PPARα，上调脂肪酸氧化限速酶SCAD的表达，从而增强心肌细胞脂肪酸的B氧化，改善能量代谢，预防心肌细胞肥大。

2.2 PPARα与心肌细胞凋亡 心脏疾病的发展常伴随着凋亡的发生，目前已证实心肌细胞凋亡参与了心室重构过程，并在向心力衰竭演化的过程中起重要作用。PPARα对心肌凋亡的影响少见报道，有研究发现PPARα配体非诺贝特预处理8周，可明显改善压力超负荷导致的大鼠左室心肌肥厚和血流动力学的恶化，显著降低心肌细胞凋亡，对超负荷状态下的左室心肌重构有明确改善作用[11，12]。PPARα的凋亡调控效应在不同细胞有不同的表现，且凋亡的调控机制复杂。有研究发现PPARα在肝细胞中起抗凋亡效应而在其他细胞中起促凋亡作用。影响凋亡的因素繁多以及凋亡信号传导系统的偶联性、多样性的特点，即不同种类的细胞有不同的信号系统，而同一信号在不同条件下，既可引起细胞凋亡，也可引起细胞增殖。所以PPARα对心肌凋亡的影响，还有待进一步研究。

2.3 PPARα与血管生成 PPARα在血管生成中的作用尚存在争议，有报道指出它既促进血管又抗血管生成的作用。有实验证明[13]PPARα通过抑制血管生成抑制剂血小板反应素-1(TSP-1)促进血管生成，通过PPARγ介导的前列环素激活的血管生成素相关基因(PGAR)，这是PPARα和PPARγ以及血管内皮生长因子(VEGF)依赖性机制。但是，PPARα以及PPARγ通过VEGFR2阻断引发抗血管生成作用[14]。非诺贝特、PPARα激动剂通过PPARα依赖性和非依赖性途径抑制血管生成。Elijah等[15]研究指出PPAR-α和腺苷受体相互作用能促进血管生成。PPARα促进血管生成，具有减少血管相关疾病的风险，如缺血性心脏病、脑缺血、外周动脉疾病和切口愈合。

2.4 PPARα对心血管系统的炎性反应作用 PPARα除了其公认对脂质紊乱的治疗效果，其表达也参与了免疫细胞包括单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞，提高潜在的抗炎作用，可以作为治疗糖尿病相关炎性反应的新靶点。因此，PPARα的激活调节炎性反应过程, 主要是通过抑制炎性基因的表达包括干扰促炎转录因子，如信号转导和转录(STAT)的激活剂、AP-1和NF-KB，以及降低促炎转录因子CAATT/增强子结合蛋白(C/ EBP)的活性。此外，PPARα还可以抑制细胞因子信号转导途径通过IL-6受体的下调及可溶型IL-1受体拮抗物的上调，从而减少炎性反应。临床研究也证实非诺贝特能降低一些急性时相蛋白，在炎性条件下，通常增加血浆的水平。最近研究发现，PPARα的激活通过抑制NF-κB的活性从而改善炎性反应[16，17]。研究表明，PPARα的激活具有对TLR4信号传导负调节的新功能，这可能代表了炎性疾病的一种新的治疗策略[18]。

2.5 PPARα与心肌缺血/再灌注损伤(MIRI) 目前认为心肌能量代谢障碍是MIRI发生的基础，细胞凋亡是MIRI的重要病理机制，是引起缺血再灌注心肌组织损伤、功能丧失的重要原因[19]。大量研究表明缺血/再灌注损伤的发生机制可能与能量衰竭、氧自由基生成、钙超载、炎性反应、血管内皮功能障碍以及细胞凋亡等密切相关，心肌缺血/再灌注可造成氧自由基增多，当再灌注组织中氧自由基的生成过多时，由于自由基具有很活泼的反应性，所以它能和各种细胞成分发生反应，造成组织损伤[20]。在心肌再灌注时，细胞内Ca2+增加，其继发于肌纤维膜损伤和氧化应激引起的肌浆网功能障碍。这两种损伤压制了心肌细胞内Ca2+的正常调节机制，这种现象被称为钙超载或钙超负荷。许多研究证实细胞凋亡在MIRI病理生理学上是一个主要机制[21]。在心肌缺血/再灌注损伤中，细胞凋亡对维持组织形态及功能的稳定具有重要意义。然而，细胞凋亡的异常增加会加重心肌的破坏，抑制心肌细胞凋亡能够减少缺血再灌注后的心肌梗死面积，改善心功能[22～24]。PPARα激活它的配体非诺贝特可能在能量代谢中发挥关键作用，以保护急性心肌损伤。PPARα是有配体依赖性的转录因子，脂肪酸和贝特类药物可激活PPARα的配体。PPARα的激活在心肌脂肪酸β氧化酶的基因表达中起着调控作用。体外实验研究也表明PPARα激活可保护大鼠缺血再灌注损伤的心肌[25]。PPARα可以促进吸收、活化以及正常心肌代谢物转化成脂肪酸，以及在与脂肪酸氧化相关的心肌线粒体上来调节大多数酶的核基因表达。有研究表明，在去除PPARα的小鼠中，至少有7种与脂肪酸代谢相关的酶的表达是非常低的，且脂肪酸氧化是下降的，从而导致心肌脂肪沉积和心肌纤维化出现[26]。PPARα激活可以减轻糖脂代谢紊乱的乳鼠心肌细胞的凋亡。急性心肌梗死时，PPARα的mRNA及脂肪酸氧化酶表达下降，而FFA反而增加，线粒体氧化磷酸化被抑制，ATP生成减少，从而加剧了心肌缺血损伤，同时也扩大了梗死面积。激活PPARα可上调脂肪酸氧化酶基因的表达，以及增加脂肪酸氧化，降低在血清和心肌的游离脂肪酸含量。因此，PPARα可改善心肌的能量补充，同时，增强心肌的抗缺血能力，减少了梗死面积[27]。

3 结 语

综上所述，考虑到PPARα的多效性，它已发展为治疗多种疾病的重要目标。PPARα参与许多功能，特别是血管疾病、炎性反应和能量平衡的调节，因此已经成为高血压、肥胖，肥胖诱发的炎性反应，以及一般代谢综合征研究的重要方向。PPARα在心血管疾病中有着不可忽视的地位，相关研究显示，在治疗心血管疾病中他汀类药物的有益作用可部分由PPARs的配体介导[28]。因此，配体激活的转录因子PPARα已成为治疗心血管疾病的新目标。

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黑龙江省自然科学基金项目(No.D201266)

150086 哈尔滨医科大学附属第二医院心内科

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