美国食品药物管理局软件申报指南新版与旧版的比较分析*

彭 亮 刘晓燕

美国食品药物管理局软件申报指南新版与旧版的比较分析*

彭 亮①刘晓燕①

目的：研究美国食品药物管理局(FDA)软件监管思路，促进我国医疗器械软件的监管工作。方法：基于1998版和2005版美国FDA软件申报指南的比较，分析美国FDA软件监管要求的变化趋势，并结合美国FDA其他现行有效的与软件相关的指南，探讨美国FDA软件监管思路。结果：美国FDA整体提高了医疗器械软件的申报要求，特别是对轻微关注水平的软件，同时简化了设计规范、验证与确认的要求，但强化了可追溯性分析、修订历史的要求。结论：我国医疗器械软件监管工作需要充分考虑软件的特殊性，加强软件质量管理体系考核工作，落实软件可追溯性分析工作，明确软件变更的监管要求。

医疗器械软件；食品药品管理局指南；比较分析；软件监管

[First-author’s address] Center for Medical Device Evaluation of CFDA, Beijing 100044, China.

随着计算机技术的飞速发展，医疗器械软件涉及的产品越来越多，功能越来越强，作用越来越大，但软件失效造成的医疗器械召回事件也日益增多[1-3]。究其原因在于软件缺陷与生俱来，不可避免也无法根除，而现有的方法不能保证任何软件100%的质量[4]。为此，软件监管问题成为当前医疗器械监管领域的挑战和热点之一[5-6]。

美国食品药物管理局(FDA)自20世纪80年代末开始着手医疗器械软件的监管工作，先后发布了软件申报、软件确认和现成软件等指南，监管要求较为系统全面，监管经验也较为先进成熟，值得我国学习研究和参考借鉴[7-9]。

目前，我国对于美国FDA软件相关指南的研究主要是静态分析，尚不足以全面深入揭示美国FDA对于医疗器械软件的监管思路[10-11]。本研究针对美国FDA软件类指南最为核心的软件申报指南进行动态比较，分析美国FDA医疗器械软件监管要求的变化趋势，并结合其他现行有效的与软件相关的指南，探讨美国FDA对于医疗器械软件的监管思路，以期推动和促进我国医疗器械软件的监管工作。

1 美国FDA软件申报指南

美国FDA软件申报指南于1991年首次发布，随后在1998年和2005年进行了两次版本升级，2005版是现行有效版本[7-8]。1991版指南由于年代久远已无法获取相应资料，其现实参考意义不大，故不纳入分析范围，本研究主要基于1998版和2005版软件申报指南进行比较分析。

1.1 1998版指南

1998版指南用于替代1991版指南，共分为4个章节3个附录。第一节描述了指南的目的、背景、适用范围、受众人群、章节结构以及与其他软件指南的关系和术语定义；第二节关注水平描述了轻微、中等和重大关注水平的背景、定义和判定流程；第三节申报文档要求根据软件关注水平的等级而有所不同，包括关注水平、软件描述、危害分析、需求规范、体系结构图、设计规范、可追溯性分析、开发描述、确认验证与测试(VV&T)、修订历史、未解决异常以及发布版本12项内容要求；第四节软件生存周期风险管理活动描述了生存周期模型与开发方法、需求分析与规范和风险管理活动[7]。附录A技术专题针对21个技术问题进行了说明，如人工智能、软件变更、临床数据、人因工程、数据压缩、数据安全、软件附件及千年虫等问题；附录B认可标准给出了通用生存周期活动、安全性与可靠性、质量保证、配置管理、测试与评估、自动化工具及人因工程7个方面的软件标准目录；附录C文献目录给出了通用生存周期活动、安全性与可靠性、质量保证、测试与评估、人因工程及FDA指南6个方面的软件文献目录[7]。

1.2 2005版指南

2005版指南用于替代1998版软件申报指南和1997版血液机构软件申报指南，共分为12个章节，包括简介、最小负担方法、适用范围、与其他文件(FDA指南、认可标准)关系、术语定义、关注水平、关注水平判定方法、申报文档要求、特殊510 K流程、简易510 K流程、附加议题以及参考文献。其中申报文档要求包括关注水平、软件描述、危害分析、需求规范、体系结构图、设计规范、可追溯性分析、开发描述、验证与确认、修订历史及未解决异常11项内容；附加议题包括风险管理、软件变更管理、血液机构软件、未知来源软件(SOUP)、病毒防护软件、接口联网及组合器械7个议题；参考文献包括FDA软件相关指南和认可标准[8]。

2 美国FDA软件申报指南两版比较

本研究选取两版指南变动影响较大的内容进行比较。

2.1 适用范围

1998版指南适用于所有申报类型(510 K、PMA、 IDE、HDE)的医疗器械软件；2005版指南同样适用于所有申报类型的医疗器械软件，并在后续章节重点讨论了特殊和简易510 K的流程，同时明确了医疗器械软件的含义及相应5种情形，适用于所有软件交付方式，但不适用于生产和过程控制所用软件。后者更为详细和明确。

2.2 关注水平判定方法

1998版指南给出了决策图，通过7个问题进行判定；2005版指南给出了决策表，通过11个问题进行判定。后者更为详细和便于操作。

2.3 风险管理

1998版指南用整个第四节来描述软件的风险管理，同时危害严重度即为关注水平；2005版指南仅在附加议题进行简述，危害严重度与ISO 14971一致，但与关注水平相对应。后者更加强调与ISO 14971相协调。

2.4 申报文档要求

2005版指南与1998版指南相比，多数内容保持不变或仅细化文字描述，少数内容进行了简化或强化处理(见表1)。

表1 2005版指南关于申报文档的要求

3 美国FDA软件申报指南分析

2005版指南基于内外部反馈意见、其他软件指南与国际标准的实施情况以及软件技术发展情况，采用最小负担方法对1998版指南进行了完善，进一步明确和细化申报要求，删减有歧义、已过时或成为常识的内容。为此，本研究从关注水平和项目要求两个角度分析美国FDA医疗器械软件申报要求的变化趋势，进而探讨其软件监管思路。

3.1 关注水平角度

轻微关注水平申报要求尽管取消了体现结构图，但增加了可追溯性分析和修订历史的要求，而且提高了验证与确认的要求，由功能测试改为系统测试和集成测试(如适用)，明显提高申报要求，这表明美国FDA认为轻微关注水平的原申报要求过低，达不到监管要求。

中等关注水平申报要求在整体变化情况下基本保持不变，而重大关注水平申报要求在整体变化情况下有所提高，开发描述增加了编码规范的要求并提高了配置管理和维护的要求，验证与确认细化了测试要求。这表明美国FDA认为中等关注水平申报要求是合适的，而重大关注水平的原申报要求略低，需要适当提高以便与中等关注水平更好的相区分。

从关注水平角度而言，美国FDA整体提高了软件的申报，要求下限明显提高而上限略有提高，表明美国FDA认为软件监管要求不宜过低，同时监管要求应与软件关注水平相匹配。

3.2 项目要求角度

(1)强化可追溯性分析。可追溯性分析的要求范围由中等和重大关注水平扩至全部关注水平，表明FDA认为可追溯性分析是保证软件安全性和有效性所必需的技术，无论何种医疗器械软件均适用。

(2)简化设计规范、验证与确认。设计规范提供软件总体设计规范即可，无需提供软件详细设计规范，而测试报告提供测试示例和测试结果摘要即可，无需提供完整的测试报告。简化原因一方面是基于最小负担方法的考量，简化可以减轻制造商的经济成本和时间，同时在整体要求提高的情况下也不得不进行简化；另一方面是其他与软件相关指南已实施多年可以保障软件质量，如软件确认指南要求医疗器械软件、生产设备所用软件及质量管理体系所用软件均需进行软件确认；而设计控制指南要求所有管理类别医疗器械软件均需进行设计控制，而美国大多数I类医疗器械无需进行设计控制[9，12]。

(3)弱化发布版本并强化修订历史。发布版本的删除让许多业内人士误以为美国FDA对于软件版本没有要求，实际上是在修订历史中进行了要求，仅是形式上的弱化，而且修订历史明确要求最后一次的发布版本应为软件申报版本，即美国FDA对于软件版本的要求更为明确。同时修订历史的要求也扩至全部关注水平，测试版本与发布版本如有不同还需进行差异分析。考虑到软件变更是导致召回的主要原因，美国FDA虽然已在产品变更申报指南中规范了软件变更的要求，但仍强化了修订历史的要求[9，13]。

从项目要求角度而言，美国FDA在软件质量管理体系的保障下简化了设计规范、验证与确认的要求，但强化了可追溯性分析和修订历史的要求，表明美国FDA在各个监管环节相互协调配合的基础上，有针对性地进行软件申报要求的调整。

4 讨论

美国FDA医疗器械软件监管工作起步早且时间长，较为系统成熟，值得深入学习和研究。通过两版软件申报指南的动态比较分析可以深入了解美国FDA软件监管思路：①软件监管要求应与其风险等级相匹配，但下限不宜过低；②软件监管要有系统性，质量管理体系和上市前审批需要相互协调配合；③软件监管要有针对性，要突出监管重点。

我国医疗器械软件监管工作起步较晚，虽然近几年加强了监管要求，积累了不少监管经验，但与美国FDA相比还有一定差距，需要进一步加强监管工作[14-16]。而现阶段需要重点考虑并解决下述4个问题。

4.1 监管要求需要充分考虑软件的特殊性

软件是无形的，没有物理实体，变更频繁且迅速，轻微变更也可能导致严重后果，所以软件监管需要充分考虑其特殊性[17-18]。基于美国FDA的经验，软件监管要求初始不宜过低，以后可以根据行业和技术发展情况进行适当调整，避免出现短时间剧烈变化的情况，既不利于监管工作的开展，也不利于行业的健康发展。

4.2 加强软件质量管理体系考核工作

由于我国的监管资源和条件有限，YY/T0664-2008等软件过程标准虽已转化发布多年但未真正实施，软件质量管理体系考核工作还需进一步加强[19-20]。考虑到难以实现一步到位，可以根据产品风险程度分阶段、分类别逐步开展相应工作，例如，可以先要求III类医疗器械软件制造商实施YY/T0664-2008，然后再扩至II类和I类医疗器械软件制造商。

4.3 适时全面开展软件可追溯性分析工作

可追溯性分析是当前保证软件安全性和有效性最重要的技术，美国和欧盟均要求制造商开展可追溯性分析工作[4，7-8]。尽管国内一部分制造商存在一定实施难度，但从长远考虑，只要时机成熟即可要求制造商开展软件可追溯性分析工作。从可操作性角度考虑，同样可以先要求III类医疗器械软件制造商实施可追溯性分析工作，然后再扩至II类和I类医疗器械软件制造商。

4.4 尽快制定和出台软件变更的监管要求

软件变更是当前医疗器械软件监管工作的难点和热点，监管要求不明确将导致后续监管工作无依据，也不利于行业发展。考虑到可操作性，可以依据“先易后难，先严后宽”的原则逐步推进监管要求[6]。例如，可以先要求医疗器械软件发生增强类变更需要提交新的上市申请，而发生纠正类变更和内部构建通过质量管理体系进行控制无需提交新的上市申请，以后待时机成熟时可将轻微的增强类软件变更也豁免上市申报。

综上所述，医疗器械软件监管工作应当符合我国的国情，充分考虑我国的监管体制、监管资源和监管条件，参考和借鉴国外监管经验和思路，但不能简单盲目照搬照抄国外监管方式和方法。

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Comparative analysis of FDA software submission guidance

PENG Liang, LIU Xiao-yan//China Medical Equipment,2015,12(1):6-9.

Objective: The FDA regulation requirements for medical device software are relatively mature and systematic, and the research on the FDA regulation thinking of medical device software helps to promote the regulation work of the medical device software in our country. Methods: Based on the comparison of the 1998 edition and 2005 edition FDA software submission guidance, the trend of the FDA regulation requirements for medical device software was analyzed, and then its regulation thinking was discussed according to other current effective software-related guidance. Results: FDA integrally improves the submission requirements for all medical device software, especially for the minor Level of Concern software, and simplifies the requirements for design specification, verification and validation, but strengthens the requirements for traceability analysis and revision history. Conclusion: The regulation work of the medical device software in our country needs to fully consider the particularity of the medical device software, strengthen the audit of software quality management system, implement the software traceability analysis, and determine the regulation requirements for software change.

Medical device software; Food drug administration guidance; Comparative analysis; Software regulation

1672-8270(2015)01-0006-04

R199

A

彭亮,男,(1978- ),博士，助理研究员。国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，国际医疗器械监管者论坛(IMDRF)独立软件工作组(SaMD)成员，从事医疗器械软件的技术审评工作。

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2015.01.002

2014-07-01

国家科技支撑计划(2012BAI22B00)“医用软件生命周期质控和成品检测评价规范研究”

①国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心 北京 100044