小剂量阿奇霉素联合噻托溴铵粉吸剂治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的疗效

杨志芸

[摘 要] 目的：观察小剂量阿奇霉素联合噻托溴铵粉吸剂治疗稳定期慢阻肺患者临床疗效。方法：将120例稳定期慢阻肺患者随机分为观察组、对照1组和2组，在常规治疗的基础上，对照1组给予阿奇霉素口服，对照2组给予噻托溴铵粉吸入剂吸入治疗，观察组给予阿奇霉素口服加噻托溴铵粉吸入剂吸入治疗。1年后观察各组急性加重住院次数、治疗前后的肺功能、呼吸困难评分和C反应蛋白等指标的变化。结果：3组患者的不良反应较轻，无显著差异；对照1组和对照2组的1年内发作频率、肺功能和炎性指标等数据比较，差异无统计学意义；观察组1年内发作频率、C反应蛋白低于对照1组和对照2组，组间比较差异有统计学意义。肺功能指标和呼吸困难评分，略高于两个对照组，但组间比较差异无统计学意义。结论：长期服用小剂量阿奇霉素配合噻托溴铵粉吸入剂治疗可以改善稳定期慢阻肺患者的肺功能和活动耐力，提高生活质量、减少急性发作频率。

[关键词] 慢阻肺；小剂量阿奇霉素；噻托溴铵吸剂；疗效

中图分类号：R563.5 文献标识码：B 文章编号：2095-5200（2015）06-096-03

DOI：10.11876/mimt201506038

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气流受限为特征的慢性疾病，其气流受限呈不完全可逆、进行性发展。因其患病率高、反复发作、死亡率高、社会经济负担重，已成为全球重要的卫生问题之一[1]。稳定期治疗目的是减轻症状、阻止疾病进展，缓解或阻止肺功能下降，改善活动能力、提高生活质量，降低病死率[2]。本研究旨在观察长期口服小剂量阿奇霉素及噻托溴铵粉吸入剂对稳定期慢阻肺患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年7月至2013年6月在我院呼吸科门诊就治的稳定期慢阻肺患者120例。所入选病例均符合2007年版慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）诊断标准，排除肺结核、肺部肿瘤、肺纤维化等疾病。入组前均行胸部CT、血常规、血沉、C反应蛋白、肺功能及呼吸困难评分的测定。其中男性96例，女性24例，年龄53～91岁，平均（68.3±12.4）岁；病程4.5～31.6年，平均（15.4±5.7）年；呼吸困难评分2.93±0.54，C反应蛋白（15.3±2.65）mg/L。根据患者的入院顺序，按照随机数字表法，分为对照1组、对照2组、观察组共3组，每组各40例。经患者知情同意选择，并签署知情同意书，各组年龄、病程、病情等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法

两组病例均予常规治疗，如家庭氧疗，口服长效氨茶碱等药物；适当进行缩唇呼吸、腹式呼吸、有氧步行训练等家庭内肺康复锻炼[3]。对照1组在常规治疗的基础上，给予口服阿奇霉素125mg，每日1次。对照2组在常规治疗的基础上，给予噻托溴铵粉吸入剂（正大天晴药业，18ug/粒）吸入治疗，每日1次，早晨给药。观察组患者在常规治疗的基础上，给予口服阿奇霉素125mg，1次/日；噻托溴铵粉吸入剂吸入治疗，1次/日。稳定期不再给予其他抗生素和皮质激素，观察期为1年。

1.3 观察指标

观察各组患者在1年内的急性加重发作频率（人次/年），若稳定期病例出现咳嗽、咳痰及气喘症状加重、C反应蛋白等炎症指标和（或）胸部影像明显异常，需对日常用药进行调整即视为急性加重。观察各组治疗前后肺功能（FEV1%，FEV1/FVC），呼吸困难评分及用药不良反应情况。呼吸困难指数采用改良英国MRC分级（英国医学研究委员会制定）来评价[4]。

1.4 统计处理

文中计量资料以x±s表示，组间用t检验及χ2进行比较，代入SPSS18.0软件统计中处理，当P<0.05时，为差异有统计学意义。

2 结果

如表1所示，对照1组和对照2组患者1年内发作频率、肺功能和炎性指标等数据比较，P>0.05，差异无显著意义。观察组1年内发作频率、C反应蛋白低于对照1组和对照2组，组间比较差异有统计学意义。肺功能指标和呼吸困难评分，略高于两个对照组，但组间比较差异无统计学意义。

3组患者在治疗观察期间均未发生药物过敏、肝肾功能损害、粒细胞减少等严重不良反应。仅有数例轻微胃肠道反应，能耐受继续用药；出现口干5例，心悸2例，均未需特殊处理。各组不良反应比较，差异无统计学意义。

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是由于气道的慢性炎症引起不完全可逆的气流受限，肺功能进行性下降[5]。

多种炎症细胞和细胞因子参与其发病过程，最终导致气道重构及进行性加重的气道阻塞，肺的顺应性逐渐下降，肺通气功能降低；生理无效腔气量逐渐增大，通气与血流比例失调，出现换气功能发生障碍。COPD急性加重期出现呼吸困难、咳嗽咳痰，致使病情呈进行性发展，最终导致呼吸功能严重受损[6]。病毒、支原体和细菌等感染，是导致慢阻肺发生发展和急性发作的重要因素之一，许多慢阻肺患者存在病原菌的气道定植，从而导致气道慢性炎症[7]。COPD患者的加重次数可以作为病情严重程度的指标之一，当出现数次加重后，疾病风险显著增加[8]。因此，我们把患者的肺功能、呼吸困难指数和加重次数作为研究的主要指标。

近年来，大环内酯类抗生素治疗慢阻肺取得了较为肯定疗效，证据表明[9]，低剂量14、15元环大环内酯类抗生素不仅有抗菌活性，还具有抗炎和免疫调节作用。阿奇霉素属15环大环内酯类抗生素，在体内对酸稳定，药物作用时间较长，安全性和耐受性好[10]。其主要作用机制包括：1）干扰IL-6、IL-8、TNF-α等产生，抑制中性粒细胞趋化活性，促进其凋亡，从而减轻气道炎症反应；2）生物被膜形成在慢性炎症中起重要作用，长期服用低剂量阿奇霉素可抑制和破坏被膜作用；3）阿奇霉素能有效减少气道粘液分泌，增强气道纤毛运动，抑制支气管平滑肌交感反应，缓解气管痉挛，降低气道阻力，改善小气道狭窄，从而增加肺通气量和恢复肺功能；4）可刺激细胞免疫，抑制氧自由基产生，抑制弹性蛋白活性来调节患者免疫防御机制[11]。据统计长期小剂量服用大环内酯类抗生素可使慢阻肺急性加重发生率减少为0.4次/病人年。

支气管扩张剂是慢阻肺治疗基础，噻托溴铵是一种新型干粉吸入制剂，具有特异、长效、强大抗胆碱作用，每天只需使用1次，可持久阻断M3受体[12]，从而阻断乙酰胆碱所引起支气管平滑肌收缩，扩张支气管，改善患者咳嗽咳痰及气喘症状。同时，保持气道24小时开放，避免了气道反复塌陷和开放，具有阻止气道炎症作用。另外，其能抑制嗜酸性粒细胞趋化活性物质释放，减少气道分泌物，保持气道通畅，减轻呼吸困难，提高FEV1及FEV1/FVC，改善肺功能。国外已有文献证实长期使用噻托溴铵后慢阻肺急性加重次数、住院次数均有明显减少[13]。在最新慢阻肺治疗指南中推荐抗胆碱能药物作为有症状慢阻肺患者一线长期维持用药，其中长效抗胆碱能制剂噻托溴铵粉吸入剂更是已成为最常用选择。

本次研究结果显示：观察组急性加重次数明显减少，综合国内外文献和本次研究结果，笔者认为小剂量阿奇霉素通过其抗炎和免疫调节作用，减轻了稳定期慢阻肺患者气道慢性非特异性炎症反应，从而减少了慢阻肺急性发作[14]。支原体感染是COPD感染和急性加重重要因素之一，在大环内酯类药物中，阿奇霉素较其他药物疗效更加理想，安全性更高，可作为慢阻肺急性加重预防措施。本研究还发现同时联合应用噻托溴铵粉吸入剂能显著改善患者肺功能，改善呼吸困难症状，提高患者生活质量及活动耐力。再结合家庭内肺康复干预措施，能改善肺通气功能，提高患者生活质量[15]。总之，该方案疗效显著，且耐受性、安全性较好，适合稳定期慢阻肺患者长期应用。

参 考 文 献

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