达比加群对老年非瓣膜性房颤患者凝血功能的影响

李迪

(肇庆市第二人民医院，广东肇庆526020)

非瓣膜性房颤是老年人常见的一种心律失常，属于慢性持续进展性心血管疾病。非瓣膜性房颤的治疗策略包括抗凝治疗、心率和心律的转复治疗、控制心室率的同时对基础疾病进行治疗［1］，尤其以抗凝治疗效果最明显［2］。华法林是最常用的抗凝剂，但因起效时间相对较慢、药物代谢周期长，停药后药物易在体内蓄积，治疗期间需监测凝血功能［3］。达比加群为一种新型的人工合成抗凝药物，2012年1月～2013年1月，我们观察了其对老年非瓣膜性房颤患者凝血功能的影响，现分析结果，探讨其临床应用的安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 同期选择我院收治的老年非瓣膜性房颤患者80例，男37例、女43例，年龄(68.6±2.8)岁，病程(6.1 ±1.1)年，房颤卒中风险评分(CHA2DS2-VASc评分)为(3.4 ±0.3)分。诊断标准:心电图提示心房快而无序的搏动，心房率＞350次/min，与心室无关，并排除因合并心脏瓣膜疾病所致。排除存在有明确的先天性心脏病、冠状动脉粥样硬化、高血压心脏病、严重肺部疾病、肺动脉压增高、肝肾功能异常及合并精神异常者。按随机数字法将患者分为观察组、对照组各40例。两组性别、年龄、病程及CHA2DS2-VASc评分等具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者均知情同意。

1.2 治疗方法 两组均行内科常规对症支持治疗，复律和应用抗心律失常药物，减慢心室率，抗凝处理等。在常规治疗的基础上，观察组口服达比加群抗凝治疗，肌酐清除率＞30 mL/min者150 mg/次，肌酐清除率15～30 mL/min者75 mg/次，每天2次;对照组每天晨起口服华法林2.5～7.5 mg。两组均连续治疗4周。每周测定两次凝血功能，控制国际标准化比值(INR)在2.0～3.0。

1.3 观察指标

1.3.1 凝血功能 治疗前及治疗后4周，采集晨起肘静脉血，置于底部未加抗凝剂的试管内。采用光化学透明比浊法检测凝血指标，包括PT、APTT、FIB及INR。采用全血自然法行血栓弹力图检查，主要观察反应时间(R值)、凝固时间(K值)、血栓最大幅度(MA值)。R值为凝血因子生物活性反应时间，K值为机体血凝块形成速率，MA值反映正在形成血凝块最大强度及其稳定性。

1.3.2 不良反应及相关并发症 统计两组治疗期间不良反应(包括恶心呕吐、便秘、失眠及低血压等)发生情况。随访1年，观察出血及血栓形成等相关并发症情况。其中出血情况包括因服用本研究治疗药物所致的出血性脑卒中、消化道出血、泌尿系统出血以及皮肤瘀血瘀斑等。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，计量资料以±s表示，结果比较采用t检验;计数资料以率表示，结果比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后凝血指标比较 见表1。

表1 两组治疗前后凝血指标比较(±s)

表1 两组治疗前后凝血指标比较(±s)

注:与同组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 n PT(s) APTT(s) FIB(g/L)INR观察组40治疗前 33.4 ±4.0 36.5 ±3.4 3.1 ±0.6 1.3 ±0.2治疗后 33.2 ±3.9 36.3 ±3.3 2.8 ±0.5*#2.5 ±0.4*#对照组 40治疗前 33.6 ±4.0 36.8 ±3.6 3.5 ±0.7 1.3 ±0.3治疗后 33.8 ±3.5 37.1 ±3.5 3.2 ±0.6* 1.8 ±0.3*

2.2 两组治疗前后血栓弹力图指标比较 见表2。

表2 两组治疗前后血栓弹力图指标比较(±s)

表2 两组治疗前后血栓弹力图指标比较(±s)

注:与同组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，#P＜0.05。

组别 n R值(s) K值(s) MA值(mm)观察组40治疗前 8.5 ±1.7 6.1 ±0.8 23.5 ± 3.1治疗后 17.5 ±4.5*# 11.8 ±3.3*# 57.5 ±18.3*#对照组 40治疗前 8.6 ±1.8 6.0 ±0.8 23.6 ± 3.2治疗后 11.3 ±3.3* 8.4 ±2.2* 45.8 ±15.1*

2.3 两组治疗期间不良反应及随访1年内出血及血栓相关并发症比较 治疗过程中观察组及对照组不良反应发生率分别为10.0%(4/40)、40.0%(16/40)，P＜0.05。随访1年，观察组及对照组分别有2、11例出现出血，分别有2、11例出现心肌梗死及脑梗死。两组出血及血栓形成相关并发症发生率比较差异均有统计学意义(P均＜0.05)。

3 讨论

华法林为老年非瓣膜性房颤患者常用的抗凝剂，出血相关并发症的发生率较高，可与多种药物和食物相互作用，安全性较差，且需临床长期监测，患者治疗依从性较低［5，7，8］。

达比加群为一种新型的抗凝剂，具有直接抑制凝血酶活性的作用，且其起效不依赖于肝脏细胞色素P450，口服后起效较迅速，一般单次口服后1 h发挥抗凝作用，2～3 h达血浆峰浓度，半衰期仅12 h，药物蓄积量较小［4］，且与其他药物和食物的相互作用少［5］，无需监测 INR［6］。美国食品和药品管理局推荐其用于降低常见的非瓣膜性房颤患者出现缺血性脑卒中的风险。其机制是以浓度依赖的方式特异性和凝血酶的纤维蛋白结合位点结合，阻断游离型或血栓结合型凝血酶的活性而发挥强效抗血栓作用，从而阻断纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，导致血栓无法形成。本研究两组治疗后PT、APTT比较差异无统计学意义，说明达比加群应用后早期均具有一定的抗凝效果;观察组治疗后FIB显著低于对照组，说明达比加群应用后并不引起纤维蛋白原增高，临床应用较为安全;观察组 INR控制在2.0～3.0，符合抗凝治疗标准。

血栓弹力图可反映血液凝固动态变化(包括纤维蛋白的形成速度，溶解状态和血凝块的坚固性，弹力度)，主要通过高敏感悬垂丝对血液凝固过程中血凝块的大小及其生成图形进行描述，能真实有效地还原体内凝血过程，具有敏感性高、检测效率精准以及结果直观等优点。本研究两组治疗后R值、K值、MA值均升高，表明应用达比加群后患者静脉血凝血因子生物活性反应时间变慢，生物活性降低，机体形成血凝块速度减慢，但在形成血凝块后，血凝块的最大强度和稳定性均升高。提示机体形成血栓的概率降低，但所形成的血栓稳定性增强［2］。

达比加群的主要不良反应是消化道症状及出血［9］。目前达比加群尚无特效解毒剂，故一旦出现出血症状，应立即停药，在出血严重甚至无法有效止血的情况下，可以考虑进行紧急的血液透析治疗［10］。本研究观察组出现恶心呕吐及便秘各1例，对症治疗后缓解。另有部分患者使用达比加群后出现肝功能受损，故建议定期复查肝功能，尤其是合并肝炎、肝硬化者，及时复查，必要时使用护肝药物干预。此外，观察组出血及血栓相关并发症发生率显著低于对照组，进一步证实达比加群抗凝治疗安全性高于华法林。虽然达比加群的临床应用安全性高于华法林，但因其属于新型抗凝药物，一旦治疗后出现出凝血功能异常等相关并发症，目前尚无特殊有效拮抗药物，仅能通过停药处理，故建议临床使用过程中密切观察患者病情变化［11］。

综上所述，达比加群用于老年非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗效果理想，安全性高。

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