基于邻香草醛缩2-氨基-4-硝基苯酚的Schiff碱有机锡配合物的合成、晶体结构及生物活性

蒋伍玖 伍徐孟 刘超 庾江喜 朱小明 冯泳兰 张复兴 邝代治＊,

基于邻香草醛缩2-氨基-4-硝基苯酚的Schiff碱有机锡配合物的合成、晶体结构及生物活性

蒋伍玖1伍徐孟2刘超1庾江喜1朱小明1冯泳兰1张复兴1邝代治＊,1

(1功能金属有机材料湖南省普通高等学校重点实验室，衡阳师范学院化学与材料科学系，衡阳421008)
(2湘南学院化学与生命科学系，郴州423043)

邻香草醛缩2-氨基4-硝基苯酚(H2L)分别与二丁基氧化锡、二苄基二氯化锡反应，合成了二丁基锡Schiff碱配合物(1)和单苄基Schiff碱配合物(2)。配合物经元素分析、1H NMR、13C NMR、IR、UV-Vis表征，并用X-射线单晶衍射测定了分子结构。研究了配体H2L及配合物1、2对癌细胞Hela、MCF7、HepG2、Colo205、NCI-H460的抑制活性，结果表明配合物1对这5种癌细胞的抑制效果优于现有抗癌药物卡铂，可作为抗癌药物的候选化合物。在Tris缓冲溶液中，以EB做为荧光探针，用荧光光谱法研究了配体H2L及配合物2与鲱鱼精DNA的相互作用，结果表明配合物与DNA作用主要是由于Schiff碱配体协同效应所致。

有机锡；Schiff碱；晶体结构；生物活性

有机锡配合物结构多变且具有较强的抗癌活性，因此引起了人们极大的兴趣[1-4]。许多有机锡化合物的抗癌活性超过了临床上使用的顺铂[5-8]，是一类极有希望开发应用的高效广谱抗癌新药。大量的研究表明，有机锡配合物的生物活性主要与锡相连的烃基、配体的结构有关，也与合成反应形成的配合物结构有关[9]。因此，人们对含不同基团、配体的有机锡配合物的合成、反应、性质、生物活性等研究非常重视，取得许多进展[10-12]。含N、O原子的Schiff碱具有良好的配位作用，且许多Schiff碱具有多种生物活性，与不同的有机锡化合物配位结合后可以形成多样而结构不同的配合物，生物活性可能更宽广[13-14]，且某些有机锡Schiff碱配合物还具有选择性切断DNA链的作用[15-18]。因此，设计、合成不同结构的有机锡Schiff碱配合物，对进一步探寻活性更高的金属有机类抗癌药物，系统地研究该类化合物的抗癌活性具有重要意义。本文合成了邻香草醛缩2-氨基-4-硝基苯酚，以此为配体，分别与二丁基氧化锡、二苄基二氯化锡反应合成2种有机锡Schiff碱配合物1和2。并研究配合物对癌细胞株Hela(人宫颈癌细胞)、MCF7(人乳腺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、Colo205(人结肠癌细胞)、NCI-H460(人肺癌细胞)的体外抑制活性，利用荧光光谱法研究了配体H2L及配合物2与鲱鱼精DNA相互作用，为该类物质在抗癌药物领域的应用及分子生物学方面的研究提供了一定的理论依据。

图1 配合物的合成线路图Fig.1 Syntheses of complexes

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

IR用日本岛津Prestige-21红外光谱仪(4 000～400 cm-1，KBr压片)测定；1H和13C NMR用Bruker AVANCE-400核磁共振仪(TMS内标)测定；元素分析用PE-2400(Ⅱ)元素分析仪测定；晶体结构用Bruker SMART APEXⅡCCD单晶衍射仪测定；紫外-可见光谱用日本岛津UV-2550光谱仪测定；荧光光谱用日本日立F-7000荧光光谱仪测定；熔点用北京泰克X-4双目体视显微熔点测定仪测定(温度计未经校正)。

二苄基二氯化锡参考文献[19]合成，二丁基氧化锡为化学纯，溴化乙锭(EB)、鲱鱼精DNA、三羟甲基氨基甲烷(Tris)为Sigma-Aldrich公司产品，其它试剂均为分析纯，水为超纯水。Tris-HCl(0.01 mol·L-1)缓冲溶液通过称取一定量Tris用0.1 mol·L-1的盐酸溶液调至pH值为7.40，使用前配制；鲱鱼精DNA的纯度通过比较260和280 nm处的吸光度来确定(A260/A280=1.8～1.9)，用所需pH值的缓冲溶液配制，浓度通过测定260nm处的吸光度计算而得(ε260= 6 600 L·mol-1·cm-1)，其储备液置于4℃保存；溴化乙锭溶液通过称取适量溴化乙锭固体，用pH=7.40的Tris-HCl(0.01 mol·L-1)缓冲溶液配制。

1.2 合成

1.2.1 邻香草醛缩2-氨基-4-硝基苯酚(H2L)的合成

将1.52 g邻香草醛(10 mmol)和1.54 g 2-氨基-4-硝基苯酚(10 mmol)置于100 mL圆底烧瓶中，加入40 mL无水乙醇，在磁力搅拌下回流3 h。静置冷却至室温，抽滤，用无水乙醇重结晶，得橙红色针状晶体2.16 g，收率75%。m.p.：283～284℃。元素分析(C14H12N2O5)：实测值(计算值，%)：C，58.35(58.33)；H，4.27(4.20)；N，9.71(9.72)。IR(KBr，cm-1)：3 456(ν(OH))，1 624，1 593(ν(C=N))，1 254(ν(C-O))，1 522(ν(CNO2))。UV-Vis(DMSO+H2O，λmax/nm)：279，428。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：13.38(s，1H)，7.28(d，J= 7.6 Hz，1H)，6.92(td，J=7.6 Hz，J=2.4 Hz，1H)，7.15(d，J=7.6 Hz，1H)，9.10(d，J=6.8 Hz，1H)，8.29(t，J=2.4 Hz，1H)，8.08(dd，J=8.8 Hz，J=2.4 Hz，1H)，7.13(d，J= 8.8 Hz，1H)，11.38(s，1H)，3.83(s，3H)。

1.2.2 二丁基锡Schiff碱配合物(1)的合成

将0.288 g(1 mmol)邻香草醛缩2-氨基-4-硝基苯酚和0.248 g(1 mmol)二丁基氧化锡置于50 mL圆底烧瓶中，加入25 mL无水甲醇，在磁力搅拌下回流8 h。冷却，过滤，蒸除溶剂，用甲醇重结晶，得棕黄色晶体0.322 g，产率62%。m.p.：172～173℃。元素分析(C22H28N2O5Sn)：实测值(计算值，%)：C，50.81 (50.89)；H，5.55(5.44)；N，5.42(5.40)。IR(KBr，cm-1)：2 961，2 921，2 851(ν(C-H))，1 606，1 590(ν(C=N))，1 506(ν(C-NO2))，1 248(ν(C-O))，669(ν(Sn-O))，507 (ν(Sn-N))，419(ν(Sn-C))。UV-Vis(CH3COCH3，λmax/nm)：365，458。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ：7.00(d，J=7.2 Hz，1H)，6.74(t，J=7.6 Hz，1H)，6.95(d，J=8.0 Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.33(d，J=1.6 Hz，1H)，8.13(dd，J1=8.8 Hz，J2=2.0 Hz,1H),6.82(d，J=8.8 Hz，1H)，3.87(s，3H)，1.48～1.75(m,8H),1.32(t,J=6.8 Hz，4H)，0.83(t，J=7.2 Hz，6H)。13C NMR(CDCl3，100 MHz)，δ：56.35,164.25,13.4, 22.85，26.49，26.85)，111.78，116.84，117.48，117.90，125.98，127.10，131.56，137.24，151.85，166.06(Ar-C)。

1.2.3 单苄基锡Schiff碱配合物(2)的合成

将0.288 g(1 mmol)邻香草醛缩2-氨基-4-硝基苯酚和0.371 g(1 mmol)二苄基二氯化锡置于50 mL圆底烧瓶中，加入25 mL无水甲醇，在磁力搅拌下回流8 h。冷却，过滤，蒸除溶剂，用甲醇重结晶，得棕黄色晶体0.440 g，产率73.2%。m.p.：165℃(分解)。元素分析(C47H54Cl2N4O15Sn2)：实测值(计算值，%)：C，46.03(46.15)；H，4.31(4.45)；N，4.67(4.58)。IR(KBr，cm-1)：3 446(ν(O-H))，2 936(ν(C-H))，1 607，1 576(ν(C= N))，1 506(ν(C-NO2))，1 250(ν(C-O))，669(ν(Sn-O))，521 (ν(Sn-N))，420(ν(Sn-C))。UV-Vis(CH3COCH3，λmax/nm)：360，435。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)，δ：7.34(d，J= 7.6 Hz，2H)，6.83(t，J=7.6 Hz，2H)，7.18(d，J=7.6 Hz，2H)，9.41(s，2H)，8.81(d，J=2.0 Hz，2H)，8.11(dd，J1=8.8 Hz，J2=2.0 Hz，2H)，6.97(d，J=9.2 Hz，2H)，3.81(s，6H)，3.00(d，J=11.6 Hz，2H)，3.05(d，J=11.6 Hz，2H)，7.39 (d，J=7.2 Hz，4H，o-H-Ph)，7.26(t，J=7.2 Hz，4H，m-HPh)，7.11(t，J=7.2 Hz，2H，p-H-Ph)。13C NMR(CDCl3，100 MHz)，δ：48.41(CH3OH)，56.22，163.04，35.68，112.63,116.97,117.74，117.87，117.97，118.04，118.44, 124.42,124.98,127.70，129.25，129.58，129.60,137.23，138.21，151.13，158.46，161.95(Ar-C)。

1.3 晶体结构测定

选取大小分别为0.17 mm×0.15 mm×0.12 mm (配合物1)和0.24 mm×0.23 mm×0.19 mm(配合物2)的晶体，在Bruker SMART APEXⅡCCD单晶衍射仪上,采用经石墨单色化的Mo Kα射线(λ=0.071 073 nm)，以φ～ω扫描方式收集衍射数据。可观察衍射点(I＞2σ(I))用于结构分析和精修。全部数据经Lp因子和经验吸收校正。晶体结构由直接法解出，全部非氢原子坐标在差值Fourier合成中陆续确定，除配合物2游离甲醇分子中O25，O27，C46外，理论加氢法及差值Fourier合成给出氢原子在晶胞中的位置坐标。对氢原子和非氢原子分别采用各向同性和各向异性热参数进行全矩阵最小二乘法修正，全部结构分析计算工作采用SHELX-97程序系统完成[20]。晶体学数据见表1。

CCDC：939077，1；939078，2。

表1 配合物的晶体学数据Table 1 Crystallographic data of the complexes

续表1

1.4 体外抗癌活性测定

将待测药物溶于少量DMSO，用水稀释至所需浓度，保持最终DMSO浓度小于0.1%。Hela、MCF7、HepG2、Colo205和NCI-H460细胞株取自美国组织培养库(ATCC)。用含10%胎牛血清的RPMI 1640 (GIBICO公司)培养基，在5%(体积分数)CO2、37℃饱和湿度培养箱内进行体外培养。体外抗癌药敏试验是通过MTT法测定。数据处理使用Graph Pad Prism version 5.0程序，化合物IC50通过程序中具有S形剂量响应的非线性回归模型进行拟合得到。

1.5 DNA-EB荧光光谱测定

在5 mL容量瓶中分别加入鲱鱼精DNA、EB及不同浓度的Schiff碱配体溶液，或在5 mL容量瓶中分别加入鲱鱼精DNA、EB及不同浓度的配合物溶液，混匀，放置3.5 h，分别扫描荧光光谱，激发波长为258 nm，发射波长见各图谱，激发和发射光谱扫描狭缝宽度均为5.0 nm。

2 结果与讨论

2.1 谱学表征

在配体及配合物的红外图谱中，3 456，3 446 cm-1处的宽吸收归属为O-H键伸缩振动，1 576～ 1 624 cm-1处的吸收归属为C=N的振动吸收峰，1 248～1 254 cm-1处的吸收归属为C-O的振动吸收峰，1 506～1 522 cm-1处的吸收归属为C-NO2的振动吸收峰，芳环上C-H的振动吸收峰较弱，出现在3 064～3 087 cm-1处；配合物1在2 961，2 921，2 851 cm-1处出现中等强度的甲基、亚甲基的C-H伸缩振动峰，配合物2在2 936 cm-1处弱吸收峰为苄基亚甲基的C-H伸缩振动峰；对比配合物与配体图谱，在低频区出现了Sn-C(419 cm-1(1)，420 cm-1(2))，Sn-N (507 cm-1(2)，521 cm-1(2))，Sn-O(669 cm-1(1)，669 cm-1(2))的振动吸收峰[21-26]，表明有机锡Schiff碱配合物的生成。

在1H NMR谱中，其各组峰的积分面积之比与理论推测结构的各组质子数相对吻合[27-29]；配体出现在13.38和11.38处的2个酚羟基氢质子峰在配合物中消失，而配合物在高场出现丁基及苄基亚甲基上氢质子的吸收峰，且在13C NMR谱中，其各组峰与理论推测结构碳原子数相吻合[27]，说明有机锡与Schiff碱发生配位。

2.2 晶体结构

配合物1、2的主要键长和键角列于表2，分子结构见图2、图3。

表2 配合物的部分键长和键角Table 2 Selected bond lengths(nm)and bond angles(°)of the complexes

续表2

图2 配合物1的分子结构图(30%椭球率)Fig.2 Molecular structure of complex 1 with 30% probability ellipsoids

图3 配合物2的分子结构图(30%椭球率)Fig.3 Molecular structure of complex 2 with 30% probability ellipsoids

在配合物1中，存在着2个独立锡核分子，Sn1核分子和Sn2核分子。在Sn1核分子中，锡原子除与2个丁基碳原子连接外，还与配体上的2个酚氧原子及1个氮原子发生配位，形成五配位三角双锥构型。与Sn1核相连的各原子形成不同的键参数，处于赤道位置的C15、C19、N2与中心Sn1原子形成的键长差值较小，最大差值仅为0.008 2 nm，键角分别为：C15-Sn1-C19 137.4(3)°、C15-Sn1-N2 108.7(2)°、C19-Sn1-N2 113.8(3)°，键角之和为359.9°，说明4个原子共面性较好；处于轴向位置2个酚氧原子O3、 O4与中心Sn1原子键长差值很小，但键角为157.06(12)°，与180°偏差较大。由以上分析可知，中心Sn1原子为五配位畸变三角双锥构型。Sn2核分子与Sn1核分子相类似，键参数差异不大，也为五配位的畸变三角双锥构型。2个独立锡核分子中的Sn-N键长分别为：Sn1-N2 0.220 5(3)nm、Sn2-N4 0.220 8(3)nm，与文献报道相似[25,30-35]；配合物Sn1…O3i之间的距离0.309 3(3)nm大于Sn原子与O原子的共价半径之和(0.256 nm)，但小于范氏半径之和(0.368 nm)，故可认为图4结构是通过分子间的Sn…O弱键作用形成的二聚体结构，与文献报道相似[36-38]。

图4 配合物1通过Sn…O弱键作用形成的二聚体结构图Fig.4 Dimeric structure of complex 1 constructed by Sn…O weak bond

在配合物2中，同样也存在着2个独立锡核分子，Sn1核分子和Sn2核分子，此外还有3个游离甲醇分子。与1不同的是，配合物2在制备过程中发生脱烃基反应[21,39]，脱掉了1个苄基，最终中心锡原子形成六配位八面体构型。以Sn1核分子为例，中心锡原子分别连接1个苄基碳原子、1个氯原子、2个酚氧原子、1个氮原子以及1个配位甲醇氧原子，形成六配位八面体构型；中心Sn1原子与赤道位置的4个原子C15、O3、N2、O4之间形成的二面角值为8.09°～11.22°，说明共面性较差，处于轴向位置的Cl1、O6与赤道原子之间形成的键角均与90°有一定偏差，且轴向位置键角O6-Sn1-Cl1为170.10(14)°，与180.0°偏差较大，故中心Sn1原子为六配位畸变八面体构型。Sn2核分子与Sn1核分子相类似，键参数差异不大，也为六配位的畸变八面体构型。2个独立锡核分子中的Sn-Cl键长为：Sn1-Cl1 0.241 26(19) nm，Sn2-Cl2 0.240 33(17)nm；Sn-N键长为：Sn1-N2 0.218 6(5)nm，Sn2-N4 0.219 6(5)nm，与文献报道相似[21,36,40-42]；此外，配合物结构中还存在π-π堆积作用(Cg1…Cg4i0.393 29(3)nm，Cg2…Cg3i0.377 04(3)nm，Symmetry code：i1-x，-y，-z)，如图5所示，图中Cg1 (Centroid：0.319 53，0.032 45，0.331 32)代表苯环C1～C6原子的质心，Cg2(Centroid：0.041 05，0.053 20，-0.164 42)代表苯环C8～C13原子的质心，Cg3i(Centroid：0.179 88，-0.018 02，-0.336 90)代表苯环C23i～C28i原子的质心，Cg4i(Centroid：0.454 15，-0.049 14，0.157 93)代表苯环C30i～C35i原子的质心。显然这种堆积作用增加了晶体的稳定性。

图5 配合物2中的π-π作用Fig.5π-πinteraction of the complex 2

表3 配合物及配体对癌细胞的体外抑制活性Table 3 Inhibition activity of complexes and ligand to cancer cell in vitro μmol·L-1

2.3 体外抗癌活性研究

表3列出了配体和配合物对体外培养癌细胞Hela(人宫颈癌细胞)、MCF7(人乳腺癌细胞)、HepG2 (人肝癌细胞)、Colo205(人结肠癌细胞)、NCI-H460(人肺癌细胞)的抑制活性。从表中数据可知，配合物1对5种癌细胞的均有明显的抑制作用，其IC50值均较小；配合物2仅对MCF-7有作用；配体对5种癌细胞均无明显抑制作用；对比药物卡铂也仅对Colo205、NCI-H460、HepG2有抑制作用，说明配合物1、2对癌细胞的抑制活性强于配体，且二丁基锡配合物抑制活性强于苄基锡配合物；配合物1对5种癌细胞的抑制作用及配合物2对MCF7的抑制作用均优于卡铂，可作为抗癌药物的候选化合物。

2.4 DNA-EB荧光光谱研究

溴化乙锭(EB)是一种荧光染料，但其本身的荧光很弱。在DNA溶液中，EB能平行地嵌入到双螺旋DNA内部的碱基对之间，从而使荧光显著增强。当配合物与EB的DNA溶液共存时，便会发生竞争反应，配合物可能把EB从DNA双螺旋中挤出，导致荧光强度发生猝灭，因而EB可用作DNA结构的荧光探针[43]。

以溴化乙锭(EB)为荧光探针，测试了配体及配合物2对EB-DNA复合体系的荧光猝灭曲线。图6、图7分别为不同浓度的配合物、配体对EB-DNA复合体系的荧光淬灭图。从图中可以看出，随着配体或配合物浓度的增加，EB-DNA复合体系荧光发生猝灭，由此推测，配体与配合物均与DNA发生了一定程度的插入作用。根据Stern-Volmer方程[44-45]：I0/I= 1+Ksqr，计算出配体及配合物与DNA作用的结合常数Ksq分别为：1.14和1.04，说明配体与DNA结合能力与配合物2相当，且有机锡Schiff碱配合物与DNA相互作用是Schiff碱配体的协同效应所致[15]。

图6 配合物2与EB-DNA体系相互作用的荧光光谱图Fig.6 Effect of complex 2 on the fluorescent spectra of EB-DNA system

图7 配体H2L与EB-DNA体系相互作用的荧光光谱图Fig.7 Effect of ligand H2L on the fluorescent spectra of EB-DNA system

3 结论

邻香草醛缩2-氨基4-硝基苯酚(H2L)分别与二丁基氧化锡、二苄基二氯化锡在相同的条件下反应，合成了二丁基锡Schiff碱配合物1和单苄基Schiff碱配合物2。配合物1、2对癌细胞的抑制活性强于配体(H2L)，且二丁基锡配合物抑制活性强于苄基锡配合物；配合物1对Hela、MCF7、HepG2、Colo205、NCI-H460的抑制作用及配合物2对MCF7的抑制作用均优于卡铂，可作为抗癌药物的候选化合物；在Tris缓冲溶液中，以EB做为荧光探针，用荧光光谱法研究表明配合物2与DNA作用主要是由于Schiff碱配体协同效应所致。

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Syntheses,Crystal Structures and Biological Activity of Schiff Base Organotin Complexes Based on o-Vanillin and 2-Amino-4-nitrophenol

JIANG Wu-Jiu1WU Xu-Meng2LIU Chao1YU Jiang-Xi1ZHU Xiao-Ming1FENG Yong-Lan1ZHANG Fu-Xing1KUANG Dai-Zhi＊,1
(1Key Laboratory of Functional Organometallic Materials of Hengyang Normal University,College of Hunan Province; Department of Chemistry and Material Science,Hengyang Normal University,Hengyang,Hunan 421008,China)
(2Department of Chemistry and Life Science,Xiangnan University,Chenzhou,Hunan 423043,China)

Schiff base organotin complexes 1 and 2 have been synthesized via the reaction of the o-vanillin-2-amino-4-nitrophenol Schiffbase(H2L)with the dibutyltin oxide and the dibenzyltin dichloride,respectively.The complexes have been characterized by IR,1H NMR,13C NMR spectra,elemental analysis and the crystal structures have been determined by X-ray diffraction.The anticancer activity of H2L,1 and 2 against five species of cancer cellwhich are Hela,MCF7,HepG2,Colo205,NCI-H460 were tested respectively,and the tests showed that complex 1 was more active than carboplatin against tested carcinoma cell lines and has a potential application of drug preparation.The interaction between Schiff base ligand,complex 2 and Herring sperm DNA were studied by EB fluorescent probe,the result shows that fluorescence quenching was really resulted from the synergistic effect of the Schiffbase ligand.CCDC:939077,1;939078,2.

organotin;Schiff base;crystal structure;biological activity

O614.43+2

A

1001-4861(2015)07-1321-08

10.11862/CJIC.2015.116

2014-12-28。收修改稿日期：2015-01-26。

湖南省科技计划项目(No.2013TZ2025，2014NK3086，2014FJ3060)和自然科学基金(No.13JJ3112)，湖南省普通高校重点实验室开放基金项目(No.13K105，14K014)，湖南省教育厅基金项目(No.14C0171)，功能金属有机材料湖南省普通高校重点实验室开放基金项目

(No.13K01，13K04，GN14K01)资助。

＊通讯联系人。E-mail：hnkcq@qq.com；会员登记号：S06N8374M1012。