Iressa与放疗同期治疗非小细胞肺癌脑转移的临床效果及对表皮生长因子的影响

林 珊 韩 波 高纯子 孟玲楠

哈尔滨医科大学附属第一医院肿瘤科二病房，黑龙江哈尔滨 150001

Iressa与放疗同期治疗非小细胞肺癌脑转移的临床效果及对表皮生长因子的影响

林 珊 韩 波 高纯子 孟玲楠

哈尔滨医科大学附属第一医院肿瘤科二病房，黑龙江哈尔滨 150001

目的探讨Iressa与放疗同期治疗非小细胞肺癌脑转移的临床效果及对表皮生长因子受体（EGFR）的影响。方法选取2008年3月～2012年12月在哈尔滨医科大学附属第一医院治疗的86例非小细胞肺癌脑转移患者，按照随机数字表法分为研究组1（全脑放疗同时口服Iressa，43例）和研究组2（全脑放疗后口服Iressa，43例）。分析患者治疗前、后疾病控制率、血清中非小细胞肺癌抗原（LTA）、癌胚抗原（CEA）及EGFR含量以及随访患者后期生存质量等。 结果 研究组1的部分缓解率（48.8%）、病情进展率（14.0%）、有效率（65.1%）以及疾病控制率（86.0%）与研究组2（20.9%、37.2%、30.2%、62.8%）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，研究组1、研究组2中LTA、CEA及EGFR较治疗前均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），且研究组1的LTA、EGFR水平低于研究组2，差异有统计学意义（P＜0.05）。Kaplan Meier法分析结果：研究组1中位肿瘤无进展生存时间为12.7个月（95%CI：2.7～6.1），研究组2为7.1个月（95%CI：2.1～6.3）。研究组2的疲乏、呕吐、恶心的发生率高于研究组1，差异有统计学意义（P＜0.05），而腹泻、骨髓抑制以及痤疮样皮疹的发生率，差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 Iressa与放疗同期治疗非小细胞肺癌脑转移临床疗效确切，其治疗效果优于放疗后口服Iressa，其作用与Iressa与放疗同期治疗降低患者EGFR、增加对肿瘤细胞放射的敏感性有关。

Iressa；全脑放疗；非小细胞肺癌脑转移；表皮生长因子受体

肺癌是目前世界上较为常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率均居全球首位[1]。约有85%的非小细胞肺癌患者在诊断时已处于中晚期，且40%患者出现脑转移等并发症[2]。全脑放疗能够延长患者的中位生存期至3～6个月，吉非替尼在治疗非小细胞患者时具有明显的临床效果，而吉非替尼联合放疗这一作用更为明显[3]。Iressa是一种选择性较高的表皮生长因子受体 （EGFR）酪酸激酶抑制剂，其能够竞争性的结合ATP，抑制EGFR细胞内酪酸激酶区域的自发磷酸化，从而阻断下游信号通路，进一步抑制肿瘤新生血管生成、肿瘤细胞增殖、侵袭以及转移等。临床上也有研究显示放疗后口服Iresssa对于非小细胞肺癌脑转移具有一定的效果[4]，但Iressa到底何时服用以及服用后的临床效果值得研究，本文旨在探讨Iressa与放疗同期、放疗后口服Iressa的临床治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年3月～2012年12月在哈尔滨医科大学附属第一医院治疗的非小细胞肺癌并经CT或者MRI以及病理依据证实为非小细胞肺癌脑转移患者86例，其中男67例（77.9%），女19例（22.1%），年龄43～76岁，平均（55.4±6.1）岁；吸烟患者39例（45.3%），不吸烟患者47例（54.7%）；依据美国东部肿瘤协助组体能状态评分，0～1分为48例 （55.8%），2分为29例（33.7%），3～4分为9例（10.5%）；腺癌患者51例（59.3%），非腺癌患者35例（40.7%）；单发性脑转移患者21例（24.4%），多发性脑转移患者65例（75.6%）；治疗前有脑转移临床表现患者48例（55.8%），无症状患者38例（44.2%）。所有患者经基因序列检测为EGFR突变阳性。

1.2 方法

1.2.1 分组方法 86例患者根据随机数字表法分为研究组1和研究组2，其中研究组1的43例患者在放疗前口服Iressa（阿斯利康制药公司，批号：H20090759）；研究组2的43例患者在放疗结束后口服Iressa。

1.2.2 治疗方法 Iressa服用方法为：每日1次，空腹或同食物一起服用，连续服用至患者病情进展或出现不可耐受的不良反应为止；放疗则采用常规分割全脑放疗方式，即1.8～2.0 Gy/次，5次/周，总照射剂量在40～50 Gy/4～6周，其中局部加量至60 Gy。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评价 根据参考文献以及实体瘤评价标准（RECIST）[5]分为：①完全缓解（CR），即患者病灶完全消失，未发现新病灶，肿瘤标志物检测恢复至正常并持续维持在4周以上；②部分缓解（PR）：肿瘤最长径之和缩小在30%以上，并且维持在4周以上；③病情稳定（SD）：肿瘤最长径缩小在30%以下，或者增加小于20%；④病情进展（PD）：患者体内出现新的病灶，或者肿瘤最长径超过20%。有效率 （RR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数× 100%。

1.3.2 血清中非小细胞肺癌抗原 （LTA）、癌胚抗原（CEA）及EGFR检测 采用结合细胞外基质蛋白乳胶定量法检测血清中LTA，放射免疫法检测CEA，ELISA检测EGFR，检测患者在治疗前、治疗结束后内血清中LTA、CEA及EGFR水平变化。

1.3.3 随访 患者接受全脑放疗及Iressa靶向治疗1个月后进行随访评价疗效，主要复查患者治疗后头颅增强MRI及胸部增强CT情况，随访时间止于患者死亡或者失访。随访期间观察患者不良反应情况，采用KPS评分体系评价患者生活质量。KPS评分采用百分制，其中最低为10分，表示病危、临近死亡；100分表示正常，无主诉，无疾病症状等，评分越高生活质量越好。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 17.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。采用Kaplan Meier法进行生存分析，差异显著性检验采用Long-rank检验进行。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效情况

研究组1在PR、PD、RR以及DCR与研究组2比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组疗效情况[n（%）]

2.2 两组患者治疗前、后血清LTA、CEA及EGFR水平

治疗前两组患者LTA、CEA以及EGFR比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清LTA、CEA及EGFR水平均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），且研究组1的LTA、EGFR低于研究组2，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者随访生存质量

研究组1患者肿瘤中位进展时间为为15.2个月（95%CI：2.8～6.3），研究组2为9.1个月（95%CI：2.3～3.6），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组1中位肿瘤无进展生存时间为12.7个月（95%CI：2.7～6.1），研究组2为7.1个月（95%CI：2.1～6.3），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

表2 两组患者治疗前、后血清LTA、CEA及EGFR水平（）

表2 两组患者治疗前、后血清LTA、CEA及EGFR水平（）

注：与研究组1比较，#P＜0.05；LTA：非小细胞肺癌抗原；CEA：癌胚抗原；EGFR：表皮生长因子受体

组别 例数 LTA（U） CEA（ng/mL） EGFR（mmol/L）研究组1治疗前治疗后P值研究组2治疗前治疗后P值43 144.3±21.9 81.4±13.9＜0.01 41.9±8.4 24.4±7.1＜0.01 27.7±4.6 9.3±2.7＜0.01 43 142.5±24.7 116.5±24.3#＜0.05 40.9±7.6 25.1±6.4＞0.01 26.9±5.1 19.4±3.1#＜0.05

图1 两组患者生存分析曲线

2.4 两组不良反应比较

随访中研究组1疲乏、呕吐、恶心患者的发生率低于研究组2，差异有统计学意义（P＜0.05）；而腹泻、骨髓抑制以及痤疮样皮疹的发生率两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组1的KPS评分高于研究组2，差异有统计学意义（P＜0.05），但KPS≥10分患者占比差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

3 讨论

肺癌是恶性肿瘤患者死亡的首要原因，其死亡人数占所有癌症死亡人数的三分之一。在肺癌中，非小细胞肺癌占总数的80%～85%，而其中Ⅲ期患者约有40%，脑转移是其临床较为常见的并发症[6-7]。临床显示，脑转移患者如果不治疗，其中位生存期小于7周，应用全脑放疗联合激素则可以延长患者生存期至3～6个月，另有显示，采用全脑放疗联合化疗可以使非小细胞肺癌脑转移患者中位生存期延长到6～12个月，这些结果说明全脑放疗在治疗非小细胞肺癌脑转移有一定的疗效[8-9]。但单纯的全脑放疗也仅能延长患者的中位生存时间至4～6个月。Iressa是一种选择性较高的EGFR酪酸激酶抑制剂，其能够竞争性的结合ATP，抑制EGFR细胞内酪酸激酶区域的自发磷酸化，从而阻断下游信号通路，进一步抑制肿瘤新生血管生成、肿瘤细胞增殖、侵袭以及转移等[10-12]。本研究显示，Iressa与全脑放疗能够明显提高DCR，治疗后患者血清中LTA、CEA含量均明显下降，说明Iressa与全脑放疗合用具有明显的提高临床治疗的有效率和疾病控制率，这与以往的研究报道基本一致。此外，通过本研究显示，两组患者的肿瘤无进展中位生存期分别为12.7个月（研究组1）、7.1个月（研究组2），说明Iressa与全脑放疗合用能够延长患者的生存期。

表3 两组不良反应比较[n（%）]

脑转移的预后与多种因素有关，不仅与脑转移瘤数、病情控制情况有关，此外也与治疗方案密切相关。临床研究显示，全脑放疗联合吉非替尼靶向治疗EGFR阳性患者疗效确切，其可以明显延长患者的生存质量，患者的耐受良好[13-14]。但通过本研究发现，Iresssa与放疗同期相对于放疗后口服Iressa具有明显的优势，主要体现在Iresssa与放疗同期治疗组（即研究组1）降低非小细胞肺癌脑转移患者血清中LTA、EGFR含量方面明显优于放疗后口服Iressa治疗组 （研究组2），此外，随访结果也显示Iresssa与放疗同期治疗组患者肿瘤无进展中位生存期明显长于放疗后口服Iressa治疗组，这些说明Iresssa与放疗同期进行治疗优于放疗后口服Iressa。目前，对于全脑放疗服用Iressa的先后顺序，尤其是临床效果的研究报道并不一致，且目前尚无评价全脑放疗后口服Iressa治疗效果好，还是Iressa与放疗同期好。储建华[15]等研究报道显示，全脑放疗后序贯吉非替尼治疗老年非小细胞肺癌脑转移患者能明显延长患者中位无进展生存期和中位生存期，且毒副反应较小；另有研究显示[16]，全脑放疗同时服用吉非替尼患者其患者中位生存期在23.2个月，1年内生存率68%，此外国内外多项研究均显示，同期Iressa与放疗治疗非小细胞肺癌脑转移临床效果较为明显，预后改善，不良反应较少。

EGFR过表达将导致肿瘤细胞增殖、存活、迁移以及血管新生，进一步导致细胞出现侵袭、转移等。多项临床、基础研究显示，患者机体内EGFR水平含量与癌症细胞放射敏感性呈负相关，EGFR引起癌症细胞产生放射抗拒机制较为复杂，除与EGFR的过表达有关以外，可能还与放射线激活EGFR信号通路有一定的关系，该通路被激活后具有抑制放射线所引起的癌症细胞凋亡，从而诱导肿瘤细胞血管新生，促进癌症细胞因放疗引起的致死性损伤的修复，活化细胞蛋白周期，使其进入放射敏感的G2～M期细胞减少[17-18]。吉非替尼治疗的敏感性与EGFR的表达没有明显的关系，但是与EGFR基因是否出现突变有密切关系，亚洲人、女性患者以及非吸烟患者出现EGFR突变率较高，故治疗效果较为明显。吉非替尼具有明确的放疗增敏机制，其主要为[19-20]：①能够抑制放射损伤的再修复作用；②放疗联合吉非替尼能够阻滞肿瘤细胞于G1、G2期。本研究显示，放疗后患者再口服Iressa，其可能是由于放疗后患者机体出现耐受性，而Iressa在放疗后增敏效果差于Iressa与放疗同期。

综上所述，Iressa与放疗同期治疗非小细胞肺癌脑转移临床疗效确切，其治疗效果优于放疗后口服Iressa，其作用效果与Iressa与放疗同期治疗降低患者EGFR水平、增加对肿瘤细胞放射的敏感性有关。

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Clinical effect of Iressa combined with radiotherapy treating non-small cell lung cancer earlier brain metastases and influence on EGFR

LI Shan HAN Bo GAO Chunzi MENG Lingnan
Ward Two,Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Heilongjiang Province, Harbin 150001,China

Objective To explore the clinical effect of Iressa combined with radiotherapy treating non-small cell lung cancer earlier brain metastases and the influence on epidermal growth factor receptor (EGFR).Methods From March 2008 to December 2012,in the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,86 patients with non-small cell lung cancer earlier brain metastases were selected,and according to random number table,they were divided into study group 1 (whole brain radiotherapy combined with oral Iressa,43 cases)and study group 2 (oral Iressa after whole brain radiotherapy,43 cases).The disease control rate,serum antigen in non-small cell lung cancer (LTA),CEA and EGFR content,life quality of followe-up late of patients before and after treatment were analyzed.Results The rates of partial remission(48.8%),disease progression(14.0%),efficient(65.1%)and disease control(86.0%)in study group 1 were compared with those in study group 2(20.9%,37.2%,30.2%,62.8%),the differences were statistically significant(P＜0.05);after treatment,LTA,CEA and EGFR in two groups decreased significantly than before treatment,the differences were statistically significant(P＜0.05 or P＜0.01),and LTA,EGFR in study group 1 were lower than those in study group 2,the differences were statistically significant(P＜0.05).The results of Kaplan Meier analysis showed that median progression-free survival time of study group 1 was 12.7 months(95%CI:2.7-6.1),that of study group 2 was 7.1 months (95%CI:2.1-6.3).The occurrence rates of fatigue,vomiting,nausea in study group 2 were lower than those in study group 1,the differences were statistically significant(P＜0.05);The occurrence rates of diarrhea,bone marrow suppression, and acne-like rash of two groups were compared,the differences were not statistically significant(P＞0.05).Conclusion Iressa combined with radiotherapy treating non-small cell lung cancer of brain metastases is effective,the treatment effect is better than after radiotherapy oral Iressa,its effects are concerned with Iressa combined with radiotherapy treating reducesEGFR in patients,and increases radiosensitivity of tumor cells.

Iressa;Whole brain irradiation;Non-small cell lung cancer with brain metastasis;Epidermal growth factor receptor

R734.2

A

1673-7210(2015)11(b)-0021-04

2015-05-29本文编辑：苏 畅）

黑龙江省卫生厅科研课题（2012-547）。

林珊（1971.5-），女，硕士，副主任医师；研究方向：肺癌等恶性肿瘤的放化疗。

韩波（1964.10-），女，博士，主任医师；研究方向：肺癌等恶性肿瘤的治疗。