薯蓣丸加减方对鼻咽癌放疗患者EB病毒的影响

刘百祥，肖旭平，严文辉，叶剑荣，肖 瑶，张旻昱，周建波，邓 坦，刘 劲，张薇薇

（1 湖南省人民医院，湖南 长沙410005；2 湖南省第二人民医院，湖南 长沙410007）

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是一种好发于头颈部的恶性肿瘤， 我国南方发病率较高，其发病率约为30～50/10 万， 鼻咽癌的死亡率占全部恶性肿瘤的2.81%，居第8 位[1-2]。目前已经证实[3]，鼻咽癌的发病与Epstein-Barr(EB)病毒感染密切相关，在鼻咽癌患者中阳性率高达80%～85% ，鼻咽癌患者EB 病毒抗体水平的波动与肿瘤复发有密切的关系。 控制EB 病毒在人群中的感染和激活以及降低鼻咽癌高危人群EB 病毒抗原抗体的表达,将有助于降低鼻咽癌的发病率。 薯蓣丸加减方对鼻咽癌放疗后的皮肤黏膜反应治疗取得了一定疗效，本文进一步观察薯蓣丸加减方对鼻咽癌患者血浆EBVDNA 的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2012年9月～2014年9月在湖南省人民医院、 湖南省第二人民医院收治的60 例鼻咽癌住院患者（其中湖南省人民医院46 例，湖南省第二人民医院14 例，无脱落病例），采用随机数字表法分为观察组和对照组。 两组患者的年龄、性别及病情等差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。本次研究经过医院伦理委员会审核通过，所有患者签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较 （例）

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 鼻咽癌诊断参照 《临床诊疗指南·肿瘤分册》[4]相关标准。

1.2.2 纳入标准 （1）经临床和组织学、细胞学检查确诊为鼻咽癌的患者；（2）经全胸片、腹部B 超等检查未发现肿瘤远处转移病灶；（3） 均为鼻咽癌初治患者，住院前未接受任何形式的放、化疗；（4）有完整的临床资料；（5）放疗前无明显口腔炎，有龋齿者先修补， 有残根者酌情拔除， 痊愈后再行放疗[5]；（6） Kanofsky 行为状态评分在60 分以上；（7） 同意接受本试验治疗。

1.2.3 排除标准 （1）有严重心、肝、肾、脑疾病及造血功能障碍、精神病患者；（2）对本药过敏者，年龄在75 岁以上者；（3）不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全影响疗效及安全性评估的患者。

1.2.4 脱落标准 （1）受试者在研究过程中不愿意继续临床试验，提出退出试验；（2）疗程期内失访导致该病例不能按研究方案完成试验。

1.2.5 剔除标准 （1）最终诊断不符合本病者；（2）取得了随机号而没有实施本方案治疗的患者；（3）不配合坚持治疗者及对试验药物过敏的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 放射治疗 两组均采用鼻咽癌常规根治性放射方法：（1） 靶区设定：面颈联合野+下颈锁骨上野照射，放疗靶区覆盖鼻咽部、鼻腔、上颌窦腔的后1/3、咽旁组织、颅底及所有的颈部淋巴引流区，并根据肿块大小、位置、形态进行调整。 （2） 照射方法：常规二维放射野照射，使用多叶光栅系统或低熔点铅模帮助实施放射野的照射，后期采用陀螺刀立体定向放疗推量。 （3） 剂量：常规分隔1.8-2.0GY/次，每周5次，总剂量：根治剂量70-80GY（7～7W）。 至60GY（6W）左右改用陀螺刀推量，预防剂量50GY/25 次/5W。还需根据肿瘤细胞类型及分化程度和个体敏感性进行调整。 对于放疗后复发或残留的鼻咽癌可单独使用陀螺刀立体定向治疗。 所有60 例患者均在湖南省人民医院接受放射治疗。 放射治疗分为2段，连续治疗每周5 次，每段3.5 周，两段之间休息4 周，平均治疗时间11 周。

1.3.2 观察组 从放疗第1 天开始，口服薯蓣丸加减方，药物组成：薯蓣20 g，生地黄30 g，沙参9 g，麦冬15 g，川芎、芍药、白术、杏仁、防风各9 g，柴胡、桔梗、茯苓、白蔹各7 g，天花粉10 g，猫爪草20 g，蚤休10 g，甘草5 g，水煎服，日1 剂，分2 次服。 用药剂量及药物组成可根据患者体质及症状随症加减。 口服至放疗结束。

1.3.3 对照组 从放疗第1 天开始， 以康复新液（由医院药剂科统一采购， 四川好医生攀西药业有限责任公司生产，100 mL/瓶，批号130908）漱口，每次10 mL，每天2 次，直至放疗疗程结束。

1.4 观察指标

1.4.1 生活质量评分标准[6]

根据美国东部肿瘤协作组（ECOG）Karnofsky 提出的卡氏评分(Karnofsky，KPS），作为肿瘤患者生活质量的评价标准。 依据患者能否正常活动、病情以及生活自理程度， 将患者健康状况按10 分一个等级划分：100 分为体力状况良好， 无症状和体征；60分为生活基本自理， 但偶尔需要帮助；0 分为死亡。得分越高患者健康状况越好，越能忍受化疗带来的副作用，＞70 分可以耐受化疗副反应，＜60 分者抗肿瘤治疗无法实施。 于治疗前、后各进行一次评分。

1.4.2 EB 病毒DNA 水平

采用实时荧光定量( PCR) 技术，分别于治疗前后进行检测。 EB 病毒检测方法：采集患者外周血标本2 mL 存于EDTA-Na2 抗凝管中，取外周血2 mL置于EDTA 抗凝管中， 离心， 采用实时荧光定量PCR 技术对淋巴细胞中EB 病毒游离DNA 即EBV DNA 进行定量测定， 使用EB 病毒PC R 荧光检测试剂盒，严格按照操作说明书进行检测。

1.4.3 安全性评价

治疗前、治疗结束时检测周围血象、肝功能、肾功能、心电图，记录药物不良反应。

1.5 疗效评价标准

1.5.1 西医疗效评价标准[7]

痊愈：血清EB 病毒VCA/IgA 滴度转阴;显效：EB 病毒VCA/IgA 滴度下降2个滴度;有效：EB 病毒VCA/IgA 滴度下降1个滴度；无效：EB 病毒VCA/IgA滴度不下降或者升高。

1.5.2 中医证候疗效评价标准

参照 《中药新药临床研究指导原则》[8]中有关“中药新药对放化疗减毒和/或增效作用的临床研究指导原则”执行。 显著改善：治疗后临床症状积分值比治疗前下降≥70%；部分改善：积分值下降≥30%，但＜70%；无改善：积分无变化。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率为80.0%，对照组为66.7%，两组疗效差异有统计学意义(P＜0.05），观察组疗效优于对照组，见表2。

表2 两组临床疗效比较 （例）

2.2 两组中医证候疗效比较

观察组总有效率为76.7%，对照组为56.7%，两组疗效差异有统计学意义(P＜0.05），观察组疗效优于对照组，见表3。

表3 两组中医证候疗效比较 （例）

2.3 两组治疗前后生活质量评分的比较

治疗前两组生活质量评分比较， 差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组生活质量评分均较治疗前升高(P＜0.05)，观察组升高更为显著(P＜0.01)，见表4。

表4 两组治疗前后生活质量评分比较（分，±s）

表4 两组治疗前后生活质量评分比较（分，±s）

注：与治疗前比较*P＜0.05；与对照组治疗后比较t=3.785,##P＜0.01。

组别n 治疗前观察组对照组30 30 71.2±8.29 72.3±7.51治疗后91.8±10.33*##83.1±9.75*

2.4 两组治疗前后血浆EBV-DNA 水平的比较

治疗前两组血浆EBV-DNA 水平比较， 差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后均较治疗前下降（P＜0.05) ，观察组下降更为显著(P＜0.01)，见表5。

表5 两组治疗前后血浆EBV-DNA 水平的比较（104 copies/m L，±s）

表5 两组治疗前后血浆EBV-DNA 水平的比较（104 copies/m L，±s）

注：与治疗前比较*P＜0.05；与对照组治疗后比较t=4.651,##P＜0.01。

组别观察组对照组n 30 30治疗前90.1±5.23 91.4±6.12治疗后54.6±5.69*##62.2±5.15*

2.5 安全性评价

两组患者除了出现不同程度的放射性皮肤黏膜反应外，均未见其他不良反应发生，按照研究规定进行的检测结果显示，未发现与中药治疗相关的毒副反应。

3 讨论

鼻咽癌属于中医学“鼻渊”、“鼻疽”等范畴，病机为正气不足、肺火熏蒸、热毒痰瘀凝聚。 放射线属于“火热”外邪之毒，可耗损气阴，导致火热极盛，甚至气血瘀阻，因此益气养阴、清热解毒、化痰行瘀是治疗本病的基本方法。 而在几乎所有的鼻咽癌细胞中发现EB 病毒，在鼻咽癌细胞DNA 中可以找到被整合的EBV 特异性基因片段，说明EB 病毒感染和鼻咽癌有密切关系。 EB 病毒是1964年Epstein 和Barr 从瘤细胞中发现的一种嗜人类B 淋巴细胞的疱疹病毒，以线性双链DNA 形式存在，基因组长约172 kb。 随着分子生物学技术的发展，多项研究发现鼻咽癌患者外周血中检测到的EBV-DNA 可以随肿瘤消长而变化，能有效监测鼻咽癌的发生、发展情况[9]。因此通过抑制EBV 感染活力和复制，可阻断或逆转鼻咽癌的病理过程, 从而预防鼻咽癌的发病和改善预后。 对照药物康复新液主要成分为美洲大蠊干燥虫体的乙醇提取物，临床用于鼻咽癌放疗患者含漱，具有通利血脉，养阴生肌之功效。

薯蓣丸出自 《金匮要略·血痹虚劳病脉证治》篇，为“虚劳诸不足，风气百疾”而设。 薯蓣丸原方组成为：薯蓣三十分，当归、桂枝、縴、干地黄、豆黄卷各十分，甘草二十八分，人参七分，芎穷、芍药、白术、麦门冬、杏仁各六分，柴胡、桔梗、茯苓各五分，阿胶七分，干姜三分，白蔹二分，防风六分，大枣百枚为膏，上二十一味，末之，炼蜜和丸，如弹子大，空腹酒服一丸，一百丸为剂。 该方是仲景扶正祛邪的代表方。 由于鼻咽癌放疗后多见气阴不足为主，故去薯蓣丸中桂枝、干姜类辛温之品，加入天花粉、蚤休、猫爪草等药味，天花粉能够清热泻火、生津止渴、排脓消肿，猫爪草具有清热解毒、消肿散结、止咳祛痰之功，蚤休能清热解毒、消肿止血，改称为薯蓣丸加减方，共奏益气养阴、清热解毒、消肿散结、化痰行瘀之功效，扶正祛邪并施，亦不失仲景立方之本意。 为了避免丸剂可能对患者的口腔造成进一步损伤，本临床研究将丸剂改为薯蓣丸汤剂，方便口服以减轻患者在服药时的痛苦， 且可以灵活加减，更加适合临床给药。 现代药理研究证明，薯蓣含有皂甙、糖蛋白、自由氨基酸、维生素C、甘露聚糖等有效成分，皂苷类具有广泛的药理活性，包括抗肿瘤、抗炎、抗微生物、抗糖尿病、抗氧化、免疫促进以及心血管和神经保护作用，甘露聚糖已被临床广泛用于免疫增强及升白细胞[10]。 天花粉蛋白对于黑色素瘤细胞血管生成[11]，以及通过抑制血管生长表现出一定的抗小鼠体内22 肿瘤生长的作用[12]。中药蚤休为百合科植物七叶一枝花、金线重楼及其数种同属植物的根茎，具有清热解毒、平喘止咳、熄风定惊等功效，多产于我国南方地区，是传统的抗蛇毒药物。 现代药理研究证明[13-14]，蚤休的主要有效成分能抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡，还可抑制炎性损伤和凋亡，提高细胞存活率。

本研究结果表明，观察组患者临床疗效、中医证候疗效、 生活质量水平改善及血浆EBV-DNA 下降均优于对照组，提示薯蓣丸加减方对鼻咽癌放疗患者有较好的疗效，可提高患者生活质量，其作用机制可能与降低鼻咽癌患者血浆EBV-DNA 水平相关。

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