补肾活血汤联合唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移的临床研究

方 颖，胡金辉*，杨 争，袁 博，王 希，刘德果，陈杏元

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙410208；2 湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙410007）

乳腺癌骨转移是乳腺科最常见的疾病之一，70%的转移性乳腺癌患者或早或迟都会发生骨转移[1]。 骨转移导致的持续性疼痛和功能障碍严重影响患者的生存质量。 乳腺癌骨转移的治疗以全身治疗为主，骨调节剂（双膦酸盐）已作为乳腺癌骨转移的基本用药；如患者已发生骨转移，推荐尽早在无痛症状时应用双膦酸盐类，即使全身疾病进展也应继续应用[2-3]，这样患者生存率可得到提高，疼痛得到缓解，但与此同时，也给患者带来了严重的毒副反应。笔者运用补肾活血汤联合唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年10月至2015年4月湖南中医药大学第一附属医院收治的女性乳腺癌骨转移患者46 例，按就诊先后顺序排序，再运用随机数字表法分为观察组及对照组各23 例。 转移灶位于颈椎5例，腰椎10 例，胸椎11 例，锁骨4 例，髂骨3 例，肋骨8 例，股骨2 例，肱骨3 例；病理类型：浸润性导管癌21 例，单纯癌16 例，髓样癌9 例;其中观察组分别为10、9、4 例，对照组分别为11、7、5 例。 观察组平均年龄为（50.8±4.6）岁，对照组为（53.1±4.3）岁，两组年龄、病理类型差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国抗癌协会乳腺诊治指南与规范》[4]、《PET-CT 诊断学》[5]， 细胞学和（或）组织病理学确诊为乳腺癌，出现相关骨转移症状，以转移部位疼痛为主，经X 线、CT、骨扫描发现骨转移或活检确诊为骨转移，血液免疫生化检查可用于诊断参考并检测病情。

1.2.2 中医证候诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[6]并结合导师多年经验制定。 肾虚髓亏，瘀血阻滞证：主症（1）局部骨痛逐渐加重； （2）活动受限。 次症（1）神疲乏力；（2）腰膝酸软；（3）头晕耳鸣；（4）食纳欠佳；（5）面色晦暗；（6）舌质紫暗，有瘀斑，苔白，脉弦。

凡具备主症（1）（2）任一项加次症2 项，可定为本证。

1.2.3 纳入标准：（1）有明确的病理学依据诊断为乳腺癌；（2）CT、骨扫描或活检证实存在骨转移；（3）年龄27～65 岁的女性患者；（4） 症状见局部骨痛逐渐加重为主，均已停止放、化疗1个月以上，并不能再次耐受放、化疗；（5）符合中医肾虚髓亏，瘀血阻滞证的辨证标准者；（6）患者依从性好，愿意服用中药治疗；（7）体力状况Karnofsky＞40 分，预计可存活3个月以上；（8）签署知情同意书者。

1.2.4 排除标准：（1）肝肾功能异常或者血液检查异常者；（2）严重心脑血管疾病或恶性肿瘤等其他疾病者；（3）病毒性肝炎的慢性肝病史或慢性肝病相关临床情况( 例如自身免疫性肝炎、代谢性肝脏疾病、酒精性肝病、中毒性肝病等)；（4）在筛选前的12 周内，参加过其他药物的临床试验；（5）患者不愿意合作，依从性差者。

1.3 治疗方法

1.3.1 观察组 予以唑来膦酸（天晴依泰，江苏正大天晴药业股份有限公司，4 mg/支）4 mg 加入0.9%氯化钠100 mL，静脉滴注，每28 d 1 次，共4 次；口服补肾活血汤（基本方:熟地黄15 g，杜仲9 g,枸杞子9 g,补骨脂15 g,菟丝子15 g,当归尾9 g,没药9 g,山茱萸9 g,红花4.5 g,独活9 g，淡苁蓉9 g），水煎成 浓 缩 液150 mL，1 剂 药 煎2 次， 每 次 口 服150 mL，2 次/d， 1个月为1 疗程，共4个疗程。

1.3.2 对照组 予以唑来膦酸注射液， 给药方法及疗程同观察组。

1.4 疗效评价

1.4.1 骨质修复评定标准：按照WHO 提出的骨转移疗效评价的建议[7]，完全缓解(CR): X 线片及骨扫描证实病灶全部消失至少维持4 周；部分缓解(PR):溶骨性病灶体积缩减或再钙化， 或成骨性病灶密度减低，维持时间至少4 周以上；稳定(NC):病灶变化发展缓慢，故需治疗8 周后才能评定；进展(PD): 病灶范围增大或出现新病灶，但如出现病理性骨折、骨压缩或骨质愈合不作为疗效评定的唯一依据。 CR为显效，PR 和NC 为有效，PD 为无效。

1.4.2 疼痛评分标准： 采用数字分级法即NRS 法(Numeric rating scales）[8]: 用0～10 数字各代表不同程度的疼痛，0 为无痛，5 为中度痛，10 为剧痛。其程度分级标准为: 0 无痛或安静入眠，1～3 轻度疼痛，4～6 中度疼痛，7～10 重度疼痛，10 级为能想象到的极度疼痛。

1.4.3 功能状态：采用Karnofsky 功能状态评分标准[9]，分值越高，健康状况越好，分值越低，健康状况越差；生存质量的评分标准：一切正常，无不适或病症（100分）；能进行正常活动，有轻微病症（90 分）；勉强可以进行正常活动，有症状和特征（80 分）；生活可自理，不能维持正常生活及工作（70 分）；有时需要辅助，但大多数时间可自理（60 分）；常需要人帮助（50分）；生活不能自理，需特别照顾（40 分）；生活严重不能自理（30 分）；病重，需住院积极治疗（20 分）；重危，临近死亡（10 分）；死亡（0 分）。

1.5 统计方法

采用SPSS17.0 软件进行统计分析，等级资料采用秩和检验，计量资料采用t 检验，计数资料采用χ2检验,P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组骨质修复疗效比较

观察组骨质修复总有效率为86.9%， 对照组为60.9%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）,见表1。

表1 两组骨质修复疗效比较 （例）

2.2 两组疼痛评分比较

两组患者治疗前的疼痛评分差异无统计学意义(P＞0.05)；两组治疗后的疼痛评分较治疗前明显减少（P＜0.05），组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)。 见表2。

表2 两组治疗前后NRS 评分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后NRS 评分比较（分，±s）

注:与治疗前比较*P＜0.05；与对照组比较t=2.547 1，#P＜0.05。

组别观察组对照组治疗后3.40±1.36*#4.58±2.12*治疗前7.60±2.15 7.58±2.09 n 23 23

2.3 两组功能状态评分比较

两组患者治疗前的功能状态评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05);两组治疗后的功能状态评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组治疗前后Karnofsky 评分比较 （例）

2.4 不良反应

两组患者用药前后肝、肾功能及血、尿常规，血压、心率等无明显变化。 治疗过程中，对照组患者出现不良反应3 例，其中发热、寒战1 例，头痛、肌肉酸痛1 例，厌食1 例。 观察组未见明显不良反应。

3 讨论

乳腺癌骨转移的发病率和死亡率很高，对于乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标：恢复功能，改善生活质量；控制肿瘤进展，延长生存期；预防及治疗骨相关事件（Skeletal Related Event,SREs）和缓解疼痛[10]。 治疗过程中止痛和改善骨质是乳腺癌骨转移患者面临的主要问题。 中医学并无乳腺癌骨转移的病名,但究其临床表现,现代中医将其归属于“骨瘤”“骨痹”、“骨痛”的范畴。 多因久病肾虚导致气虚血瘀而使邪气瘀血内结于骨而成,骨癌性疼痛病机不外“不荣则痛”、“不通则痛”两方面。 《外科枢要》曰:“若劳伤肾水,不能荣骨而为肿瘤,名为骨瘤。夫瘤者,留也。随气凝滞,皆因脏腑受伤,气血和违”。 根据“肾主骨，生髓”，乳腺癌骨转移病机关键为“肾虚血瘀”，治疗应以补肾活血为法。 补肾活血汤系清朝《伤科大成》方剂，功能补肾益精生髓、活血化瘀散结。 方中熟地黄、杜仲、枸杞子、补骨脂共为君药，功能补肾壮阳、益精生髓、强筋壮骨；当归尾、没药、红花活血行气、化瘀止痛、 散结通络，合为臣药；菟丝子、淡苁蓉、山茱萸为佐，性甘温平，善于补肾益精助阳。 全方谨遵乳腺癌骨转移肾虚血瘀之病机关键，补肾以固本，活血而止痛，并在我院临床应用多年，疗效确切，经临床观察未发现明显毒副作用。

本研究结果表明， 补肾活血汤联合唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移在骨质修复及减轻患者骨转移性疼痛方面疗效均优于单用唑来膦酸； 在提高患者生活质量，改善患者体能状态方面亦优于唑来膦酸，且无明显不良反应。 故补肾活血汤联合唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移晚期，特别是不能耐受放、化疗的患者，值得在临床推广应用。

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[10]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国晚期乳腺癌诊治专家共识（2015 版）[S].北京：人民卫生出版社，2015：32.