雷诺嗪口崩片的制备及质量评价

李伟伟，史建俊，徐静云

（黄山学院 化学化工学院，安徽 黄山245041）

在临床应用中，雷诺嗪能显著减缓慢性心绞痛的产生以及使心绞痛发作的次数减少，继而达到治疗慢性心绞痛、心肌缺血[1-3]。雷诺嗪缓释片在2006年获得FDA批准在美国上市，商品名为RanexaTM，是治疗心绞痛的首选药物。口崩片适宜应用于老年人、儿童、吞咽困难等条件特殊的患者。本研究将雷诺嗪制成口崩片，不仅可提高患者的服药顺应性，而且还可提高其生物利用度。

1 仪器与试药

1.1 仪器

TD单冲压片机（开封市宏兴科教器械厂）；YD-1A片剂硬度测试仪 （天津市光学仪器厂）；FA/JA系列分析天平（上海越平科学仪器有限公司）；T6新世纪紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；GZX-9146数显鼓风干燥箱（上海博迅实业有限公司医疗器械厂）；RC-8DS溶出度测量仪 （天津市国铭医药设备有限公司）。

1.2 药品与试剂

雷诺嗪对照品（北京海步国际医药科技发展有限公司，纯度99.3%）；雷诺嗪原料药（本实验室自制）；羧甲基淀粉钠（CMS-Na）（安徽省山河药用辅料有限公司）；甘露醇（天津市博迪化工有限公司）；乳糖，微晶纤维素（MCC），硬脂酸镁（国药集团化学试剂有限公司），阿斯巴甜（江苏维多股份公司），试验用水为二次蒸馏水，其他试剂均为分析纯。

2 雷诺嗪口崩片的制备

2.1 制备工艺

处方由雷诺嗪及填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等组成，采用等量递加法加入主药及辅料并混匀，于75℃烘箱中干燥30min，采用直接粉末压片法压制片重为220mg的雷诺嗪口崩片，每片含主药80mg。

2.2 正交试验优化处方

通过参考文献[4]和预实验得出影响雷诺嗪口崩片质量的主要因素为CMS-Na的用量（A）、MCC的用量（B）和甘露醇的用量（C），以其为考察因素，选用3因素3水平的L9（33）进行正交试验，以崩解时间为指标，兼顾其硬度筛选出最佳处方。结果见表1-3。

表1 正交试验因素水平表

表2 正交试验结果与分析

表3 方差分析表

由正交试验结果可知MCC对雷诺嗪口崩片的崩解时间影响最大，甘露醇其次，CMS-Na对其影响最小。最佳处方为A2B1C3，即CMS-Na的用量为1.3g，MCC的用量为6.0g，甘露醇的用量为6.0g。

2.3 矫味剂的选择

在口崩片的制备过程中，口感至关重要，雷诺嗪原料药有少许苦味，需不断调整矫味剂的用量及组合来改善片剂的口感，方便病人服用。

精密称取相当于雷诺嗪口崩片20片的量进行试验，然后分别按表4添加矫味剂，混合均匀后，随机挑选6名志愿者试验片剂的口感，以6名志愿者的主观感受为评价标准。

表4 不同矫味剂组合及口感效果评价

实验表明，矫味剂的比例为阿斯巴甜0.3%，NaCl 0.2%，薄荷脑0.1%，柠檬酸0.1%时，雷诺嗪口崩片的口感最佳，既无苦味，又无砂砾感。

3 雷诺嗪口崩片的含量测定

3.1 标准曲线的制备

精密称取恒重的雷诺嗪对照品0.0507g，置于100mL容量瓶中，用0.1moL/L的盐酸溶液稀释定容，摇匀，得到浓度为0.507mg/mL的标准溶液。分别精密量取对照品溶液4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、14.0mL 于50mL容量瓶中，用0.1mol/L的HCl溶液稀释至刻度，摇匀，以不含主药的空白辅料配制参比溶液，用紫外分光光度计于272nm处测得其吸光度[5]，雷诺嗪的浓度在40.56-141.96μg/mL范围内，吸光度与浓度呈很好的线性关系，回归方程为A=0.006C-0.0041，r=0.9991(n=6)。

3.2 精密度实验

精确量取3.1项下雷诺嗪对照品溶液12mL，稀释至50mL容量瓶中，用紫外分光光度计测定其吸光度，重复测定6次，相对标准偏差RSD=0.28%，精密度良好。

3.3 稳定性实验

取稀释后的对照品溶液，分别放置1、2、4、8、12小时后，测定其吸光度。结果RSD=0.47%，表明雷诺嗪样品溶液在室温12h内稳定。

3.4 回收率实验

取制得的雷诺嗪口崩片20片，用研钵研细，精密称取相当于雷诺嗪25mg的粉末置于100mL容量瓶中，加入恒重的雷诺嗪标准品25mg，用0.1mol/L的HCl溶液定容，过滤，精密量取12mL上述所配溶液于50mL容量瓶中，用0.1mol/L的HCl溶液定容，摇匀[6]。测定其吸光度，重复上述步骤6次，计算平均回收率为99.42%，RSD=0.96%。

3.5 样品测定

按照上述方法对雷诺嗪口崩片进行含量测定，结果所制备的雷诺嗪口崩片（3批）的含量分别为标示量的99.8%，99.2%，100.1%。

4 雷诺嗪口崩片的质量评价

4.1 外观性状

所制备的雷诺嗪口崩片表面光滑均匀，颜色均匀，无杂斑异物。放置10天后，外观性状保持不变。

4.2 片重差异

取雷诺嗪口崩片20片，精密称定每片重量，并称定总重量，求平均片重，比较平均片重与每片重量，计算其片重差异，结果20片口崩片的片重差异限度均低于±7.5%，符合《中国药典》2010年版规定[7]。

4.3 崩解时限的测定

体外崩解时限：任取雷诺嗪口崩片6片，分别放入装有2mL（37±1）℃蒸馏水的试管中，即刻计时，每隔5s震荡一下试管，观察其崩解情况，完全崩解时，记录崩解时限[8]，结果平均崩解时间为15s。

口腔崩解时限：6名用清水清洁口腔的健康志愿者，随机取药片置于舌面之上，不用水助溶，也不咀嚼，允许舌头适当轻微运动，记录片剂在口腔中完全崩解的时间[9]，结果口腔内崩解时间平均为19s，口感酸甜，有清凉感。

4.4 溶出度的检测

参照《中国药典》2010年版二部附录XC浆法操作，取雷诺嗪口崩片6片，以0.1mol/L的HCl溶液作为溶出介质，将溶出度仪温度设置为37℃，转速设置为100r/min，分别在1、2、4、6、8、10、15、20、25、30、40min时用注射器吸取5ml样品，同时补充5ml溶出介质，样品用0.8μm的微孔滤膜过滤后，用紫外分光光度计于272nm波长处测定吸光度，根据实验数据计算累积溶出率，结果见图1。

图1 雷诺嗪口崩片的溶出度曲线

5 结论与讨论

MCC既是填充剂又是崩解剂，MCC的可压性较好，但溶胀性较弱，选用联合崩解剂CMS-Na使雷诺嗪口崩片达到迅速崩解的效果。为了遮掩主药的苦味以及MCC用量多引起的砂砾感，采用甜味剂阿斯巴甜、酸味剂柠檬酸、NaCl和薄荷脑为矫味剂，使雷诺嗪口崩片的口感酸甜，既无苦味，也无砂砾感。

应用了正交试验法对处方进行优化，制备的雷诺嗪口腔崩解片表面光滑均匀，片重差异在±7.5%以内，崩解时间在20s内，累积溶出率在1min内就达到了93.95%，释放迅速，符合口崩片质量要求。

[1]Brendan C, Katrina M W, James G M.Ranolazine Increases Active Pyruvate Dehydrogenase in Perfused Normoxic Rat Hearts:Evidence for an Indirect Mechanism[J].J Mol Cell Cardiol, 1996, 28(2):341-350.

[2]王志宏,李扬,侯文静,等.雷诺嗪缓释片在中国健康受试者中的药动学研究[J].中国药学杂志，2014,49(6):496-500.

[3]陈頔,傅得兴,孙春华.抗心绞痛药雷诺嗪的研究进展[J].中国新药杂志,2008,17(21):1834-1837.

[4]代琴,郑兴,姚旭,等.口腔崩解片辅料选用研究[J].中国医药指南,2013,11(7):463-466.

[5]李伟伟,史建俊.紫外分光光度法测定雷诺嗪原料药的含量[J].黄山学院学报,2010,12(5):50-51.

[6]卫晓晓,焦海胜.卡马西平口腔速崩片的制备及质量评价[J].中国药房,2011,22(5):424-427.

[7]国家药典委员会编.中华人民共和国药典（第二部）[S].北京:中国医药科技出版社,2010,附录ⅠA片剂:附录5.

[8]巫传玲,于波涛,范开华.盐酸异丙嗪口崩片的制备[J].华西药学杂志,2013,28(2):129-131.

[9]施震,尹银嘉,张先洲.小剂量阿司匹林口腔崩解片的制备[J].中国医药工业杂志,2003,34(7):26-27.