银杏叶提取物对血栓前状态相关指标影响的Meta分析

孙 健 李忠东 苟学蕊 史尔兰 王建昌 (大连医科大学研究生院，辽宁 大连 6044)

研究表明血栓前状态PTS是血栓形成和引起严重心脑血管事件的重要原因〔1～3〕。目前，药物疗法是改善PTS最重要的措施，西医常用抗血小板药物和抗凝药物(例如:阿司匹林、华法林等)，中医则采用活血化瘀类中成药治疗〔4，5〕。银杏叶提取物(GBE)是活血化瘀类中成药中的一种。GBE的主要有效成分为黄酮类和萜类，具有抗氧化应激损伤〔6～8〕、抑制炎症细胞与内皮细胞黏附〔8〕、抑制血小板活化和聚集〔9～11〕、舒张血管〔12〕、抗炎以及调节脂质〔8，13〕等作用，具有全面抗动脉粥样硬化的作用。GBE在临床上主要用于心脑血管疾病、外周血管疾病(间歇性跛行，雷诺病)等的预防和治疗〔14～16〕。迄今为止，关于GBE对PTS相关指标影响的临床对照试验多为单中心试验，每个中心试验样本量小，考察指标单一，各个中心所得到的结论不一致。本研究进一步评价口服单剂量GBE对PTS相关指标的影响。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型:随机对照试验(RCTs)研究，不论其是否采用盲法和分配隐藏，语种和发表时间不限。②干预措施:试验组给予GBE标准制剂口服，对照组给予安慰剂(Placebo)口服。③考察指标:血小板聚集率、活化部分凝血活酶时间、血浆凝血酶原时间、血浆纤维蛋白原、全血黏度、血液流速。

1.2 文献检索 检索数据库包括:Medline、EMbase、Cochrane Library、中国生物医学文献数据库(CBM)、计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库和万方数据库，检索时限为建库至2014年5月16日。所有检索均采用主题词〔MEDLINE(MeSH)，EMbase(EMTREE)〕与自由词相结合的方式，检索词的形式根据具体数据库调整，所有检索策略通过多次预检索后确定。检索词包括:GBE、血小板聚集、血小板功能检测、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原、全血黏度、血流速度。

1.3 资料提取，研究质量评价及偏倚风险评估 采用Cochrane系统评价员手册5.0〔17〕的Cochrane风险偏倚评估工具对纳入文献进行偏倚风险评估，评价条款包括:①随机分配方法;②分配隐藏;③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法;④结果数据的完整性:包括干预前基线水平测量值和干预后效应参数值、失访/退出情况 (失访率是否≤10%)、排除分析的数据，以及是否对失访原因做出说明，是否对失访进行了意向性 (ITT)分析;⑤选择性报告研究结果:对于安全性问题(死亡等不良事件)、阴性结果是否进行报道;⑥其他偏倚来源:包括试验早停、基线不平衡等。针对每篇纳入文献，对上述6项做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。由两位评价者根据纳入标准独立筛选文献并交叉核对，如遇分歧则讨论解决或交由第三人裁定。纳入的研究应尽可能寻找原文，缺乏的数据通过邮件与作者进行联系予以补充。

1.4 数据分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进Meta分析。连续性指标变量的统计学描述采用x ± s、中位数或极值范围，通过计算GBE组与安慰剂组的基线改变值或终值进行统计分析。计量资料采用加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)及其95%置信区间(CI)表示。随机对照试验的指标数值测量方法一致使用WMD法分析，若不一致，采用SMD法分析。如果不能联系作者获取缺失数据，则通过P值及95%CI进行换算或图表测算。合并数据时，计算差值以及估算标准差的公式均根据Cochrane系统评价员手册5.0严格执行。各纳入研究结果间采用异质性检验。I2＞25%认为是轻度异质性，I2＞50%认为是中度异质性，I2＞75%认为是重度异质性。当各研究结果间有统计学同质性(P＞0.1，I2＜50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析;如各研究结果间存在统计学异质性(P＜0.1，I2＞50%)，则寻找其异质性来源，对可能导致异质性的研究进行敏感性分析或亚组分析。如异质性过大或无法找到其来源时，则行描述性分析。若各研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献284篇，经剔重、剔除无关标题及动物研究后，共145篇文献接受标准细节评估，最终纳入14篇符合标准的文献。文献选拔过程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征 在最后纳入的14个RCTs研究〔12，16，18～29〕中，共440名成人受试者参加随机分组，GBE组280人次，安慰剂组256人次。最后分析的受试者为419名，占全部受试者的95.23%;受试者中有男性315人，女性125人。患者 119 人，占全部受试者的 27.05%;四篇文献〔16，18～20〕未注明银杏叶提取物成分含量;两个研究的治疗时间较短，分别为6 h〔21〕和 3 h〔22〕;有两个研究提及筛选期，分别是 2 w 和4 w〔16，22〕;所有纳入文献的指标在基线水平均具有可比性(P＞0.05)。见表1。

图1 PRISMA文献纳入流程图

表1 纳入研究基本特征

2.3 方法学质量评价及偏倚风险评估 14个研究均为单中心安慰剂对照试验，均详细描述基线值/参数值，其中6个研究描述了具体的随机序列产生方法:2个随机分组列表法〔20，28〕，1个数字 发 生 器〔26〕，3 个 计 算 机 随 机 分 组 法〔12，19，27〕;6 篇 文献〔16，20，22，26～28〕提及并描述如何进行分配隐藏;12 个研究提及盲法:2 个 研 究 采 用 三 盲 试 验〔12，26〕，8 个 双 盲 试验〔16，19，20，22，23，27～29〕，2 个单盲试验〔21，24〕;除 1 篇文献〔25〕外，所有存在失访/退出的研究均进行了详细描述;有2篇文献〔24，26〕通过邮件与通信作者沟通获得数据。除 4 篇文献〔22，23，28，29〕外，所有研究均进行了药物安全性详细描述。随机序列的产生:14个试验中有 6 个试验〔12，20，21，27～29〕为“低风险”，其余试验均为“不清楚”;分配隐藏:14 个试验中有 6 个试验〔16，21，23，27～29〕为“低风险”，其余试验均为“不清楚”;患者和医生双盲:14个试验中有12 个试验〔12，16，20～25，27～30〕为“低风险”，2 个试验为“高风险”;测量者实施盲法:14个试验中有2个试验〔27，12〕为“低风险”，其余试验均为“不清楚”;结局资料的完整性:14个试验中有10个试验〔12，19～23，25，27，29，30〕为“低风险”，其余试验均为“高风险”;选择性报道研究结果:14 个试验中有 10 个试验〔12，16，19～22，25～28〕为“低风险”，其余试验均为“不清楚”;其他偏倚来源:14个试验均为“不清楚”。

2.4 对PTS各指标影响的分析结果 对PTS相关指标的Meta分析中，只有一个指标(全血黏度)采用了随机效应模型进行分析，其余指标均采用固定效应模型进行分析。GBE与安慰剂相比对PTS相关指标影响的分析结果如图2所示。

2.4.1 二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集 4个研究(143名受试者)〔16，19，26，29〕报道了 GBE 组与安慰剂组 ADP 诱导血小板聚集变化的比较。各研究结果间异质性较小(P=0.21，I2=34%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示:与安慰剂相比，GBE能明显抑制ADP诱导的血小板聚集〔WMD－7.53%，95%CI(－14.27，－0.78)，P=0.03〕。

2.4.2 活化部分凝血活酶时间(APTT)3个研究(128名受试者)〔18，19，24〕报道了 GBE 组与安慰剂组 APTT 变化的比较。各研究结果间无异质性(P=0.68，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示:与安慰剂比较，GBE对APTT的影响差异无统计学意义〔WMD －0.25s，95%CI(－0.68，0.19)，P=0.26〕。

2.4.3 血浆凝血酶原时间(PT)3个研究(92名受试者)〔19，23，24〕报道了 GBE 组与安慰剂组 PT 变化的比较。各研究结果间无异质性(P=0.81，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示:与安慰剂比较，GBE对PT的影响差异无统计学意义〔WMD －0.07s，95%CI(－0.37，0.23)，P=0.64〕。

2.4.4 血浆纤维蛋白原 4 个研究(168 名受试者)〔16，18，19，23〕报道了GBE组与安慰剂组血浆纤维蛋白原变化的比较。各研究结果间无异质性(P=0.57，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示:与安慰剂比较，GBE对血浆纤维蛋白原的影响差异无统计学意义〔WMD－4.94 mg/dl，95%CI(－23.02，13.15)，P=0.59〕。

图2 GBE与安慰剂对PTS相关指标影响的森林图

2.4.5 全血黏度 3 个研究(114 名受试者)〔25，27，28〕报道了GBE组与安慰剂组全血黏度变化的比较。各研究结果间存在异质性(P=0.13，I2=51%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示:与安慰剂比较，GBE对全血黏度有明显减低的作用，差异有统计学意义〔WMD－1.40 mPa·s，95%CI(－1.91，－0.89)，P ＜0.000 01〕。

2.4.6 血流速度 4个研究(75名受试者)〔12，20～22〕报道了GBE组与安慰剂组血流速度变化的比较。由于各研究测量指标的单位不同，应使用SMD法分析。各研究结果间无异质性(P=0.91，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示:与安慰剂比较，GBE可加快血流速度，差异有统计学意义〔SMD 0.57，95%CI(0.17，0.96)，P=0.005〕。

2.5 不良反应记录及安全性分析 所有研究均描述了不良反应情况。1名受试者存在轻度便秘〔27〕，2名受试者存在轻度睡眠问题〔12〕，均出现在GBE组。研究期间未出现严重不良反应及死亡事件。

2.6 敏感性分析 敏感分析是从偏倚风险的高低，治疗时间长短和日剂量三方面展开分析的。分别在研究中逐一剔除单个研究，剔除前后的分析结果差异无统计学意义，表明上述Meta分析结果较为稳定可靠。除全血黏度指标中出现异常结果，其余指标均未发现结果有明显差别。

在全血黏度指标中，各研究间存在中度异质性(P=0.13，I2=51%)，通过剔除1篇〔28〕治疗时间较长(32 w)的文献，结果显示无异质性(P=0.88，I2=0%)，提示治疗时间可能是该指标异质性的来源。故采用固定效应模型进行Meta分析。结果与剔除之前基本一致〔WMD－1.40 mPa·s，95%CI(－1.91，－0.89)，P ＜0.000 01〕，GBE显著降低全血黏度。

3 讨论

Meta分析结果显示，在血小板功能检测中，与安慰剂相比，GBE对ADP诱导血小板聚集有明显的抑制作用，可以使聚集率下降7.5%。Kellermann等〔30〕于2011年发表了一篇关于评估GBE出血风险的Meta分析结果显示，对ADP诱导血小板聚集的抑制作用无显著统计学意义，这与本研究结果不同，分析可能是其纳入研究的文献数量较少的原因。血小板活化与聚集是动脉粥样硬化危险因素之一。早在1987年，Spinnewyn等〔31〕报道，GBE具有拮抗血小板激活因子的作用。1998年，Akiba等〔32〕报道，GBE可以抑制氧化应激诱导的血小板聚集作用。Kudolo等〔5，33〕报道GBE抑制血小板聚集和降低前列腺素释放，而Lamant等〔34〕发现其机制主要是GBE通过抑制血小板活化因子(PAF)的产生。总之，动物或临床试验都显示，GBE能通过抑制PAF的产生从而抑制血小板的活化和聚集。大量研究证实血栓前状态(活化的血小板，低密度脂蛋白，高血糖等)会引起动脉内皮细胞的氧化应激损伤〔1，3〕，按照炎性反应损伤学说来看，血管内皮细胞损伤，将会增加单核细胞黏附并进入内皮下组织，促进动脉粥样硬化斑块的形成〔35〕。值得注意的是，GBE能有效地抑制内皮细胞中氧化应激介导的细胞炎性反应，它的分子机制可能与抑制p38丝裂原活化蛋白激酶类(p38MAPK)和核因子κB(NF-κB)通路的激活有关，同时 GBE还能抑制单核细胞与内皮细胞的黏附，其机制可能与其抑制氧化型低密度脂蛋白受体-1(LOX-1)〔36〕和 P选择素〔8〕的表达有关。因此，结合本Meta分析的结果，我们可以推测，在体内真实的环境下，GBE在抑制血小板活化因子释放、抑制血小板活化和聚集的同时〔33〕，也抑制内皮细胞中氧化应激反应〔36〕，进而全面保护内皮细胞。这可能是GBE用于防治动脉粥样硬化性疾病的主要机制之一。

本研究显示，GBE对APTT和PT未见明显的影响。而Kellermann等〔30〕报告的文献中显示，在亚组分析中，日剂量大于240 mg时及在患病试验者中均出现APTT缩短的结果，但是Kellermann分析这与临床所见服用GBE出血案例并无关联性，可分析中并未给出确凿证据。同时，在其纳入文献的原文中并没找到相关指标的描述和数据，原作者也未能提供相关数据，故将其作为与本研究无关的文献进行排除。目前针对此指标并无大规模临床试验，有待进一步完善数据，再行分析。

血液流变学的异常在心脑血管病变中的作用日益引起重视。血浆纤维蛋白原和全血黏度也是促进动脉粥样硬化进展和恶化的重要因素。由于血液黏稠度增高，血流速度减慢，导致微循环障碍，更能促进血小板激活与聚集，加重动脉粥样硬化，加速血栓的形成。而大部分临床随机对照试验的研究表明，GBE 均可以改善血流变学多项指标〔18，37，38〕，包括降低纤维蛋白原的作用〔39〕和减低全血黏度〔21，23，28〕等，但本文并没得出GBE存在降低纤维蛋白原的作用。而作为PTS重要的指标，全血黏度的降低无疑会使处于血栓前状态的人群获益。

本研究显示GBE存在增加血流速度的效应，但由于测量指标的单位不同，采用了标准均差描述，所以无法推断增加的幅度，应谨慎对待本结果。这种血流速度增加的结果，可能是通过保护内皮细胞，改善血液黏度等来实现的。血管内皮细胞在动脉粥样硬化的病理生理中起到重要作用〔40〕。随着年龄的增长，内皮细胞功能降低，进而影响生理性冠状动脉血流量。Iliff等〔41〕报道，在猫模型中静脉输注GBE，可以缓慢改善脑血流量。此外，Wu等〔42〕通过观察冠状动脉左前降支末端血流和肱动脉血流搏动情况，认为GBE可保护内皮细胞，进而改善冠状动脉等动脉血流量。当然，血脂、血糖等因素的改变对血液黏度的影响可能同时存在，这需要进一步分析。血流速度的增加可以减少血小板聚集在血管壁的可能，因此，GBE在增加血流速度的同时，间接抑制血小板聚集。综合效应同样是降低血小板聚集和抑制血栓的形成。

本研究纳入14篇关于口服单剂量银杏提取物对PTS相关指标影响的随机对照研究，本研究试验者筛选、疗效的判定标准等方面都有较好的一致性，基线水平具有较好的可比性。采用Cochrane风险偏倚评估工具评估纳入研究的偏倚风险，结果显示纳入的文献质量很高，较少研究存在高偏倚风险，6个研究描述了具体的随机序列产生方法，6个研究提及并描述如何进行分配隐藏，12个研究采用盲法。使用Meta分析方法评价了干预与效应之间的关系，各研究之间同质性好。因此，本研究所得结论稳定可靠，总体可信度高，对临床实践有参考价值。

本研究虽然纳入14篇文献，但是针对每个指标文献却很少，样本量小，存在选择性偏倚。部分文献所采用的随机试验方法，分配隐藏和盲法报告不清楚，导致研究质量不高。虽然有较广的检索范围但仍有诸多如增刊、行政部门统计、会议等灰色文献无法获取，因而不能排除发表偏倚，当然，对全血黏度，血流速度指标纳入的文献均为阳性结果，也可能存在发表偏倚。各篇文献的治疗时间、GBE中各成分含量和用药方案不尽相同，也可能产生偏倚。GBE制剂纳入文献中研究对象有健康志愿者和患者，而PTS多发生在心脑血管疾病的患者身上，因此指标对研究结果存在选择性的偏倚。对于ADP诱导血小板聚集试验中的ADP浓度多数未给予标注，可能存在测量偏倚。血流速度的指标中，检测的多为眼部视网膜血供和肱动脉等血管，不能完全代替心脑血管的改变情况。因此，对PTS相关指标的改善情况仍然需要大规模临床安慰剂对照试验进一步验证。本研究结果显示，与安慰剂组相比，GBE具有明显抑制血小板聚集和降低全血黏度的作用，同时还增加血流速度。有效改善PTS，进而对血栓形成具有抑制作用。GBE对PTS指标的改善是其防治心脑血管疾病的主要机制之一，具有良好的应用前景和安全性。

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