丁苯酞治疗血管性认知功能障碍患者的临床疗效

李自如 高彩云 袁 军 (内蒙古自治区人民医院神经内科，内蒙古 呼和浩特 010010)

认知功能障碍是影响人民生活质量的重要疾病之一。在众多的致病原因中，血管性认知功能障碍 (VCI)不容忽视。VCI是由多种脑血管病引起的认知功能障碍，是一种慢性进行性疾病，是一种可以预防的综合征〔1〕。丁苯酞是一种新型的抗脑缺血的药物，通过重构缺血区微循环、保护线粒体免受损伤、改善能量代谢等途径保护神经元和修复神经功能，对脑梗死的治疗作用显著。近年来研究发现其对于VCI也具有一定的改善作用〔2〕。本研究拟探讨丁苯酞软胶囊对VCI的治疗作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年6月至2014年6月在我院神经内科住院治疗的脑梗死患者共70例，其中男35例，女35例，年龄50～75岁，所有入院患者按入院顺序随机分为两组，治疗组35例，男17例，女18例;对照组35例，男18例，女17例。两组性别、年龄、文化程度、吸烟史等评分无统计学差异(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 入选方法 (1)纳入标准:①脑部CT或MRI检查有脑梗死的相关证据;②符合VCI非痴呆型(VCIND)的诊断标准;③Hachinski评分＜4分，排除血管性痴呆;④受教育年限≥9年。(2)排除标准:①意识障碍;②伴有影响认知功能的其他神经系统疾病;③严重器质性疾病、脑出血、脑血栓、严重的冠心病、严重的肝肾功能损害、严重的糖尿病、严重听力及视力障碍;④入院前持续存在言语障碍等影响对认知功能评估的疾病;⑤患者及家属病史提供不可靠;⑥严重的脑瘤或脑手术史及外地居住者。

1.2.2 治疗方法 两组患者均酌情予以控制血压、血糖和血脂，改善血小板聚集和营养脑细胞等基础治疗。在此基础上，治疗组给予口服丁苯酞软胶囊(石家庄制药集团欧意药业股份有限公司生产，商品名恩必普，批准文号:国药准字H20020009)，200 mg/次，3次/d;对照组给予口服尼莫地平片(拜耳医药保健有限公司生产，商品名尼莫同，批准文号:H20003010)，30 mg/次，3次/d。治疗组及对照组均连续给药12 w，治疗期间不给予其他改善智能药物。

1.2.3 评估指标 由2名受过专门培训的临床医生进行评估，采用标准指导语，使用统一问卷，对入组患者进行中文版的蒙特利尔评估量表(MoCA)测评，测试结果专人准确记录。为获得真实效果，尽量单独与患者交谈测试。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件进行分析，计量资料以s表示，采用t检验和方差分析。

2 结果

2.1 两组治疗前后MoCA评分比较 两组患者治疗前MoCA评分比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗4、8、12 w，两组患者MoCA评分均较治疗前上升(P＜0.05)，且治疗组上升值明显高于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后MoCA评分比较(x ± s，n=35)

2.2 两组治疗前后MoCA各项评分比较 两组患者治疗后12 w，MoCA各子项目评分与治疗前比较均有提高(P＜0.05)，治疗组MoCA各子项目评分较对照组患者有显著提高(P＜0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后MoCA各子项目评分(x ± s，n=35)

3 讨论

VCI最早由Hachinski和Bowler于1993年提出，是由脑血管病危险因素(如高血压、糖尿病等)，明显(如脑梗死和脑出血等)或不明显的脑血管病(如脑白质疏松和慢性脑供血不足)引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类认知损害综合征。认知障碍包括各种类型、各种水平的认知下降，包括轻、中度的认知功能损害及严重障碍如痴呆，VCI涵盖了血管源性认知损害从轻到重的整个发展过程〔3〕，被认为是对血管性痴呆(VD)的进一步深化解读。VCI包括VCIND、VD及混合型痴呆三个类型〔4〕，其中VCIND是VD的早期阶段，转化为痴呆的危险性很高，也存在经治疗逆转或稳定病情的可能易发展为痴呆〔5〕。2007年中国VCI专家组共识提出了VCIND的诊断标准〔6〕:①不符合痴呆标准;②认知损害被认为是血管性，有突然起病，阶梯样病程、斑片状病灶者认知损害的证据;③有动脉粥样硬化证据、局灶体征和影像学证据;④有血管性危险因素，但不含仅有血管性危险因素而无梗死/缺血体征者。此概念的提出提示人们应把认知功能障碍的关注放在其早期阶段，提高早期的诊断，便于对未达到VD阶段的患者在发展为VD前即可得到有效的干预。VCI的发生机制与构成VCI的血管和组织损害类型各异而不同，可以通过多种途径发生〔7〕。各种血管性疾病，如大血管疾病或小血管疾病，通过急慢性缺血或出血，导致脑软化、腔隙性脑梗死、脑白质损伤、脑叶出血等，破坏了大脑中与生理功能相联系的特定结构，如前额皮质和纹状体环路及Papez回路等，导致白质异常。白质关键部位病变可破坏胆碱能纤维联系而引起认知功能下降。如果白质的完整性遭到破坏，很可能影响到与其他结构如海马、纹状体之间的相互作用。另外，血管病变可使脑的血流量下降，致使脑代谢障碍，而脑代谢障碍被认为与血管认知功能有关。脑梗死后认知功能障碍近年来逐渐引起临床医生的关注，寻找安全有效的抗VCI药物，是神经内科医生迫切需要解决的问题。

丁苯酞是我国成功研制出的具有自主知识产权的一类化学新药，具有多靶点抗脑缺血病的作用，其活性成分为人工合成的消旋体d1-3-正丁基苯酞，为脂溶性药物，可以直接通过血-脑屏障发挥作用〔8〕，其主要作用机制:能抑制脑梗死患者体内兴奋性氨基酸——谷氨酸的大量释放，从而降低细胞内钙浓度，抑制Ca2+超载;丁苯酞可明显减少线粒体电子传递链细胞色素C的释放，减轻半胱氨酸蛋白酶(caspase)-3的激活，防止神经细胞凋亡〔9〕;同时，提高脑缺血缺氧后线粒体 Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶及超氧化物歧化酶的活性，阻止氧化酶的激活，缩小脑梗死面积，改善局部脑血流量和脑微循环，保护线粒体功能，恢复脑细胞的能量代谢，抑制脑细胞缺血能量代谢耗竭，减轻脑缺血引起的水肿，改善脑缺血区记忆障碍，延缓患者认知功能的下降〔10，11〕。本研究发现，丁苯酞可能通过上述途径从视空间与执行功能、延迟回忆、注意力、定向力等认知领域各个方面提高认知功能。本研究结果提示，认知功能障碍的患者早期应用丁苯酞治疗可显著改善患者的认知障碍程度，值得临床推广应用。

1 孙 捷，邢锐铁，李艳霜，等.血管性认知障碍的诊断及发病机制的研究进展〔J〕.黑龙江医学，2010;34(4):260-2.

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6 血管性认知功能损害专家共识组.血管性认知功能损害的专家共识〔J〕.中华内科杂志，2007;46(12):1052-5.

7 Van der Flier WM，van Straaten EC，Barkhof F，et al.Small vessel disease and general cognitive function in nondisabled elderly:the LADIS study〔J〕.Stroke，2005;36(10):2116-20.

8 Zhang X，Meng L，He B，et al.The role of P2X7 receptor in ATP-mediated human leukemia cell death:calcium in flux-independent〔J〕.Acta Biochim Biophys Sin(Shanghai)，2009;41(5):362-9.

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10 Donnelly-Roberts DL，Namovic MT，Han P，et al.Mammalian P2X7 receptor pharmacology:comparison of recombinant mouse，rat and human P2X7 receptors〔J〕.Br J Pharmacol，2009;157(7):1203-14.

11 Lilic V，Lilic G，Filipovic S，et al.Modern treatment of invasive carcinoma of the uterine cervix〔J〕.J BUON，2009;14(4):587-92.