慢性心力衰竭患者血浆结缔组织生长因子与脑钠肽及左室重量指数的相关性

孙红娟 张金国(山东大学，山东 济南 25000)

慢性心力衰竭(CHF)的病理生理机制较复杂，主要与神经内分泌激活、细胞因子网络失衡有关〔1～3〕。结缔组织生长因子(CTGF)是一种成纤维化细胞因子，在多种心血管疾病心肌纤维化过程中起着重要作用〔4〕，但心衰病人血浆中该因子水平的变化与CHF之间的关系目前少有研究。本研究旨在探讨CHF患者血浆CTGF水平的变化及其与脑钠肽(BNP)、左室重量指数(LVMI)的相关性，评价CTGF在诊断心衰、预测心衰进程及预后方面的临床价值，并分析影响其水平的主要因素。

1 临床资料与方法

1.1 研究对象 选择2010年6月至2011年4月在我院住院的CHF患者111例，男57例，女54例，平均年龄(63.26±13.44)岁。所有患者均符合2007年中国慢性心力衰竭诊断指南〔5〕，病史6个月以上，均为纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，NYHAⅡ级组37例，Ⅲ级组41例，Ⅳ级组33例，其中风心病(RHD)24例，高心病(HHD)26例，冠心病(CAD)35例，扩心病(DCM)26例，除外严重肝肾疾病、急性心肌梗死、先天性心脏病、肥厚性心脏病、限制性心脏病、心脏肿瘤、肺心病、严重的内分泌疾病、结缔组织病及安装起搏器的患者。健康对照组60例，为健康中心体检者，男30例，女30例，平均年龄(60.92±12.41)岁，严格按照标准排除呼吸、消化、泌尿、血液系统等疾病。

1.2 标本采集 所有研究对象在知情同意前提下，于凌晨空腹抽取外周肘静脉血5 ml，抗凝后3 000 r/min离心10 min，分离血浆，取上清1 ml置于EP管中，于－80℃冰箱保存。

1.3 测定方法 使用自动生化分析仪测定血生化指标。同期用ELISA法测定CTGF、BNP水平，CTGF、BNP试剂盒均为上海裕平公司产品，严格按试剂盒说明书操作。

1.4 超声指标测定 应用Philips IE33型彩色超声多普勒诊断仪测量左室舒张末期内径(LVEDd)、左室舒张末期室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(PWT)、左室舒张末期容积(LVEDV)和收缩末期容积(LVESV)，计算左室射血分数(LVEF)左室重量(LVM)和 LVMI。

1.5 统计学分析 采用SPSS13.0统计学软件进行t检验及方差分析，两因素之间的相关性采用二元变量相关分析，用偏相关分析校正干扰因素，多因素分析采用多元逐步回归分析。

2 结果

2.1 CHF组与健康对照组一般临床资料比较 两组研究对象在性别、年龄、体质指数(BMI)、心率(HR)、低密度脂蛋白(LDL)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)方面无显著差异(P＞0.05)，而两组间收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、高密度脂蛋白(HDL)、肌酐(Cr)、空腹血糖(FPG)均有统计学差异(P＜0.05)。见表1。

表1 CHF组和对照组临床资料比较(s)

表1 CHF组和对照组临床资料比较(s)

临床资料CHF组(n=111)健康对照组(n=60)P值年龄(岁)63.26±13.44 60.92±12.41 0.164男性(n)57 30 0.708 BMI(kg/m2)24.00±2.71 23.39±3.71 0.265 SBP(mmHg)125.86±20.84 117.47±17.10 0.008 DBP(mmHg)78.71±12.23 74.32±10.52 0.020 HR(次/min)77.60±19.20 77.42±5.84 0.928 ALT(U/L)29.14±14.67 24.30±12.66 0.253 AST(U/L)35.53±18.62 29.27±7.47 0.101 LDL(mmol/L)2.48±0.85 2.46±0.79 0.834 HDL(mmol/L)1.21±0.49 1.39±0.30 0.008 FPG(mmol/L)5.43±1.94 4.82±0.54 0.002 Cr(μmol/L)52.25±29.21 41.96±8.58 0.001

2.2 CHF组与健康对照组CTGF、BNP及LVMI比较 CHF组血浆CTGF、BNP水平及LVMI均明显高于正常对照组(P＜0.05)。见表2。

2.3 不同病因CHF患者间CTGF和LVMI比较 CHF组不同病因亚组间血浆CTGF水平无显著差异(P＞0.05)，而不同病因患者LVMI差异有统计学意义(P＜0.05)，进一步经组间多重比较发现，RHD亚组与HHD、CAD亚组间LVMI差异显著(P＜0.05)。见表3。

2.4 CHF组不同NYHA心功能亚组间CTGF和BNP比较随着心功能的恶化，血浆CTGF、BNP水平显著升高，不同NYHA分级之间CTGF和BNP水平差异显著(P＜0.05)。见表4。

表2 CHF组和对照组血浆CTGF、BNP及LVMI水平比较(s)

表2 CHF组和对照组血浆CTGF、BNP及LVMI水平比较(s)

组别 n CTGF(ng/L)BNP(ng/L)LVMI(g/m2)健康对照组60 933.74±142.18 10.83±6.66 107.09±12.83 CHF组 1111 138.74±255.77 27.21±11.53 154.66±31.70 t值 6.736 11.769 13.850 P值0.000 0.000 0.000

表3 不同病因CHF亚组间患者血浆CTGF、LVMI水平比较(s)

表3 不同病因CHF亚组间患者血浆CTGF、LVMI水平比较(s)

与RHD组比较:1)P＜0.05

组别 n CTGF(ng/L)LVMI(g/m2)RHD组24 1 156.50±292.01 142.09±23.70 HHD组 26 1 149.48±230.24 161.07±27.271)CAD组 35 1 109.35±253.39 163.23±39.791)DCM组 26 1 160.25±266.56 144.25±20.30 F/P值0.278/0.841 3.479/0.019

表4 CHF患者血浆CTGF、BNP水平在不同心功能亚组间的比较(x ± s，ng/L)

2.5 CHF组血浆CTGF水平与BNP、LVMI的相关性 CHF患者血浆 CTGF水平与 BNP、LVMI均呈正相关(r=0.540和0.347，P 均 ＜0.001)，校正性别、年龄、BMI、FBS、ALT、Cr、NYHA分级等因素后，上述相关性仍然存在，并具有统计学意义。

2.6 分析CHF组血浆CTGF水平的影响因素 以CTGF含量为因变量 Y，以 BNP、LVMI、NYHA 分级、性别、年龄、BMI、血压、心率、LDL、HDL、FPG、ALT、AST、Cr、BUN、尿酸为自变量，行多元线性逐步回归分析，得如下回归方程:Y(CTGF)=789.655+7.215(BNP)+79.701(NYHA)，综合分析以上可能影响因素后，血浆CTGF水平与BNP、NYHA分级有关。

3 讨论

CHF最重要的病理特征为心脏组织结构的改变，即心脏重塑，包括心肌细胞肥大、凋亡、心肌纤维化等。CTGF是一种富含半胱氨酸的分泌性多肽，含349个氨基酸残基，相对分子量为3 600～3 800，是心力衰竭患者心脏重塑心肌纤维化的效应分子〔6〕。在心力衰竭动物模型试验中，心肌组织CTGF的表达显著升高，并伴随着细胞外基质成分的表达上调〔7〕，导致细胞外基质成分在心肌过度沉积，引起心脏(尤其是心室)几何形状的改变、室壁应力增高及心室重量增加。CTGF是一种分泌蛋白，主要通过自分泌或旁分泌方式发挥生物学作用，组织或体液中该因子水平与疾病的严重程度有关〔8～10〕，目前，CHF患者血浆CTGF水平的变化、作用及其临床意义还不明确。

本研究结果显示，CHF患者血浆CTGF水平显著高于对照组，且不同病因CHF患者之间无明显差异，说明CHF患者血浆CTGF的升高独立于心衰的病因，为不同病因所致心衰的共同病理生理特征。BNP是主要由心室肌细胞分泌的、含32个氨基酸的心血管调节肽类，其血浆水平可以很好地反映心衰心脏的功能〔11〕，可作为诊断心衰的客观指标〔12〕。本研究结果显示，血浆CTGF水平可反映CHF患者心功能不全的严重程度。本研究综合分析了患者性别、年龄、BMI、Cr等可能影响CTGF水平的因素后发现，CHF患者血浆中CTGF水平与BNP水平、NYHA分级程度有关，表明当CHF患者基础身体状况不同时，血浆中CTGF水平仍能较准确反映患者心功能情况。

本研究还显示，CHF患者血浆CTGF、BNP水平及LVMI均增加。LVMI增加是左室重构的表现，左室重构可导致左心功能不全，左心功能不全的程度与临床心力衰竭的程度及不良预后密切相关。此外，心力衰竭时血浆BNP水平明显增高，对判断心衰预后〔13〕有重要临床价值。本研究发现，CHF患者血浆CTGF水平与BNP、LVMI均显著正相关，剔除其他因素的影响后上述相关性仍然存在，提示CTGF的持续过表达可能参与了CHF心脏重塑的病理生理过程，促进CHF的进展，对心衰患者病情严重性及预后情况的判定具有一定的指导意义。

评估心肌纤维化程度一般采用心肌组织活检切片或核磁共振检查，由于前者对机体创伤性较大，后者价格相对昂贵，限制了它们在临床上的应用。程劲松等〔14〕制作心衰动物模型，发现心衰组大鼠心脏CTGF表达水平及LVMI均增高，经坎地沙坦治疗4 w后，CTGF表达水平及LVMI显著降低，提示CTGF的表达水平可反映心衰心肌纤维化程度。Koitabashi等〔15〕也发现，心衰病人心肌组织CTGF染色阳性的面积与心肌纤维化的面积、心肌间质纤维化程度正相关，表明CTGF在心肌纤维化发生、发展过程中扮演着积极角色，可作为CHF心肌纤维化的诊断指标，并能为其抗纤维化治疗提供特异的靶点。有研究已证实〔16〕，人抗CTGF抗体能阻断CTGF的作用，降低纤维化疾病的发生;本研究结果表明，血浆CTGF水平在一定程度上能反映心衰心肌纤维化的严重程度，而且血浆中该因子的测定，价格低廉、便于操作，若用于临床评估心肌纤维化程度，可为心肌抗纤维化治疗提供额外的参考信息。

CHF患者血浆CTGF水平能反映心功能不全的严重程度，与衡量心衰进程与预后的客观指标BNP、LVMI明显正相关，测定血浆CTGF水平有助于预测心衰进程及预后评估，并为心衰抗心肌纤维化治疗提供一定依据。

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