氟伐他汀对老年心力衰竭患者心功能、血浆N-末端脑钠肽和炎性因子水平的影响

王春梅 郝淑梦 (内蒙古林业总医院老年病科，内蒙古 牙克石 02250)

研究发现我国心力衰竭(HF)的发病率为2%，50岁以上可达10%，较40年前的发病率增加了6倍，全世界HF的发病率为0.3% ～2%，而65岁以上老年人HF的发病率高达10%〔1〕。HF患者的心腔扩大，心输出量减少，多数患者合并心室内传导延迟，导致心室收缩不同步，从而加重心力衰竭的症状。心力衰竭已成为严重威胁国民健康的疾病。近年来研究表明，HF进程中伴随着血清炎性因子水平的升高，炎性反应可促使心室重构并和疾病的进展相关〔2〕。文献报道证实N-末端脑钠肽(NT-ProBNP)水平与心功能的关系密切，能够敏感且特异地反映心室功能紊乱的程度〔3〕。本研究采用氟伐他汀治疗老年HF患者，分析氟伐他汀对老年HF患者心功能、血浆NTProBNP、肿瘤坏死因子(TNF)-α、白介素(IL)-6及超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有病例均来自我院2008年1月至2011年1月收治的200例年龄≥60岁老年HF患者，所有患者均符合美国心脏病学院及心脏病学会(ACC/AHA)1995年制定的HF诊断标准。NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级，左室射血分数(LVEF)≤45%，男119例，女82例，年龄60～75〔平均(63.7±7.2)〕岁，病程5～15〔平均(6.1±1.1)〕年，入选时经超声心动图筛查LVEF 25%～40%。随机分为氟伐他汀组100例与对照组100例。两组患者于研究前进行体检，并做血脂、血糖、肝肾功能、血常规、心电图等检查，两组基线无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准 ①符合慢性HF临床评估标准〔4〕;②NYHA心功能分级Ⅲ ～Ⅳ级;③血压控制在正常范围内，即90/60 mmHg＜血压＜140/90 mmHg;④意识清醒者;⑤同意参加此项研究并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①年龄小于60岁或大于80岁者;②急性HF能不全者，难以控制的恶性心律失常、房室传导阻滞者，存在严重的肝肾功能不全者，恶性肿瘤患者;③急性心衰患者;④患者有心源性休克;⑤患者未纠正低血压;⑥患者显著心动过缓(心率＜45次/min);⑦患者有水钠潴留。

1.4 治疗方法 两组均给予慢性心力衰竭常规药物治疗(包括利尿剂、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、洋地黄制剂、醛固酮受体拮抗剂)。观察组在此基础上加用氟伐他汀缓释片80 mg/次，每天1次，两组均治疗3个月。于治疗前及治疗后3、12个月测定 hs-CRP、LVEF、左室舒张末期内径(LVEDD)、NT-ProBNP，监测肝肾功能，记录再入院例数。

1.5 检测方法 治疗前及治疗后3、12个月静脉血10 ml，采用德普DPC公司的IMMULITE化学发光分析仪，试剂为德普DPC公司的hs-CRP发光试剂，按电化学发光法测定NT-ProBNP水平。使用放射免疫分析法测定血清TNF-α、hs-CRP的变化，同时监测血尿常规、肝肾功能、电解质等及不良反应。超声心动图与疗效观察采用美国HP8100超声仪，探头频率215 MHz。由专业心脏超声人员测定LVEDD，LVEF。

1.6 疗效判断〔5〕显效:心功能改善2级或症状体征完全消失。有效:心功能改善1级或部分症状或(和)体征消失。无效:心功能无改善或症状体征无改善甚则加重。住院天数:以心功能改善≥2个级别或心功能分级达Ⅰ～Ⅱ级且无严重并发症，为出院标准。

1.7 统计学方法 采用SPSS13.0软件行t检验、单因素方差分析及LSD检验。

2 结果

2.1 临床疗效比较 观察组患者总有效率为94.0%(显效60例，有效34例，无效6例)，明显高于对照组(79.0%，显效32例，有效47例，无效21 例，χ2=13.07，P ＜0.01)。

2.2 血浆NT-ProBNP和炎性因子水平比较 观察组患者NTProBNP、TNF-α、IL-6、hs-CRP 治疗前后水平差异显著(P ＜0.05);对照组患者 NT-ProBNP、TNF-α、hs-CRP 治疗前后差异显著(P ＜0.05);观察组患者治疗后 NT-ProBNP、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平与对照组治疗后比较差异有统计学意义(P＜0.05)，见表 1。

表1 两组患者治疗前后NT-ProBNP、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平(x ± s，n=100)

2.3 心功能、LVEF比较 观察组患者心功能、LVEF治疗前后水平比较差异显著(P＜0.05);对照组患者心功能治疗前后水平比较差异显著(P＜0.05);观察组患者治疗后心功能、LVEF与对照组治疗后比较差异显著(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能、LVEF比较(n=100)

2.4 不良反应 对照组有1例腹痛、腹泻、恶心，观察组有2例患者出现轻度上腹部不适感，可耐受，均完成治疗。观察组1例失眠，停药后症状消失。观察组与对照组均无皮肤不良反应，两组患者不良反应比较无统计学意义(χ2=0.50，P＞0.05)。

3 讨论

慢性CHF是大多数心血管疾病的最终归宿，也是死亡的主要原因。根据我国2003年的抽样统计成人 HF患病率为0.9%;美国心脏病学会(AHA)2005年统计报告，全美约有500万心衰患者，每年新增病例55万人。老龄化与各种危险因素增加是HF发病率增加的主要原因，65岁以上的老年人HF患病率达10%，大约80%的HF住院患者年龄超过65岁〔6〕。HF发病率高，年存活率与恶性肿瘤相仿，已成为主要的公共卫生问题。自20世纪90年代以来，HF治疗模式发生了巨大变化，治疗目的从过去的改善临床症状和血流动力学异常，转变为阻断神经-内分泌的过度激活和抑制心脏重塑，从而改善HF患者长期预后及降低病死率。国内外许多试验发现他汀类药物通过其多效作用有望用于非缺血性HF的治疗〔7〕。HF是交感神经激活的状态。他汀类药物对于交感神经系统的益处在动物HF模型中得到证实。相关研究〔8〕应用辛伐他汀治疗血脂正常的HF兔，发现应用辛伐他汀可降低血中去甲肾上腺素浓度，还可降低静息时交感神经活性。有研究〔9〕的回顾性分析结果显示使用他汀类药物与未使用他汀类药物患者的LVEF与血总胆固醇水平相似，但他汀类药物治疗可以显著提高患者存活率，在非缺血性心脏病患者中，使用他汀类药物的患者和未使用他汀类药物的患者的生存率有明显差别。有报道称应用辛伐他汀治疗DCM患者14 w后患者的心功能得到改善。本研究观察到非缺血性心力衰竭患者在常规治疗基础上加用氟伐他汀缓释片80mg/晚治疗3个月及12个月均可改善左室功能。刘维琴等〔10〕研究认为hs-CRP可作为预测HF患者预后的一个观测指标。hs-CRP的升高水平与心功能程度成正比，表明他汀类药物能明显降低hs-CRP的含量。本研究结果提示，氟伐他汀可改善心慢性HF患者的心功能，显著降低其血浆NT-ProBNP和炎性因子水平。

目前还用研究表明他汀类药物可能通过降低炎症因子及其受体水平发挥改善心功能作用。也有研究认为他汀类药物通过改善内皮功能失调、减轻氧化应激发生作用。一些动物研究显示，较少心肌细胞凋亡与促进新生血管形成也是他汀类药物治疗心力衰竭的保护机制之一〔11〕。他汀具有调脂之外的很多益处，如延缓动脉粥样硬化，改善内皮功能，增加NO分泌，扩张血管，促进新生血管形成，增加心肌灌注等。他汀治疗非缺血性心衰是多方面共同作用的结果，在常规治疗HF药物的基础上应用他汀类药物可能成为一个重要的辅助手段。目前研究表明，HF的发生发展的基本机制是心室重构〔12〕。除已知的肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统兴奋性增高和多种内源性神经内分泌激活外，研究发现，炎症长期和慢性激活可促进心室重构，加重心肌损伤和心功能恶化，成为慢性HF患者疾病严重程度、预后和死亡的独立预测因子〔13〕。TNF-α主要由活化的单核细胞和巨噬细胞系统产生，具有多种生物学效应的细胞因子，血清TNF-α升高程度与慢性HF的严重程度和患者病死率呈正相关，是慢性HF患者死亡的独立预测因子，TNF-α可降低心肌收缩力，增加氧自由基释放，促进心肌细胞凋亡，诱导心室重构，促进心肌纤维化〔14〕。hs-CRP是全身性炎性反应急性期由肝脏分泌的非特异性标志物，对慢性HF预后提示作用超过传统的心血管危险因素〔15〕。二者相互作用，促进慢性HF的进展他汀类药物是近十几年开发的3羟基-3甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，众多的临床研究和基础实验表明他汀类药物不但具有降低血浆胆固醇的主要作用，而且还涉及不依赖于其降脂特性的其他非调脂作用，如改善心肌重构。血管内皮通过释放一氧化氮及其他血管活性物质维持血管舒张。正常的动脉在增加血流时，可触发内皮细胞释放一氧化氮(NO)，引起动脉内皮依赖性舒张。当血管内皮损伤致功能异常时，可导致NO的释放减少，hs-CRP产生增多，使血管内皮依赖性舒张功能下降、血小板聚集性升高，从而导致疾病的发生发展〔16〕。本研究发现，应用氟伐他汀患者能够改善血管内皮功能。总之，他汀类药物通过改善血管内皮功能，减少粥样斑块中的炎性细胞，抑制血小板聚集及血栓来稳定斑块，减轻斑块破裂引起的病理生理过程，从而改善老年HF患者的预后。

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