抗肥胖症和抗糖尿病新药

汤森路透

抗肥胖症和抗糖尿病新药

汤森路透

4个新药——Contrave、Saxenda、Xultophy和Trulicity在2014年9月份相继获批或推荐批准，分别用于治疗肥胖症和2型糖尿病，可见糖尿病和肥胖症治疗领域迎来长足进展。分别介绍这4个新药及其开发历程与市场前景。

肥胖症；2型糖尿病；Contrave；Saxenda；Xultophy；Trulicity

2014年9月份，又有若干新药集中进入肥胖症和糖尿病治疗市场，这两种疾病的药物市场庞大且商业利润丰厚。全球糖尿病患者人数高达约3.5亿，其中包括占美国总人口9.3%的美国患者，此疾是导致失明、截肢和肾衰竭的主要原因，且据世界卫生组织（WHO）预测，到2030年，糖尿病将成为第七大死因。而2型糖尿病占糖尿病病例总数的90%，其主要病因为肥胖和缺乏锻炼，2型糖尿病发病率居高与肥胖人群比例的大幅增加相关。从1980年到2008年，肥胖症人口几乎翻倍，全球成年人中有35%的人超重，11%（5亿）的人属于肥胖症患者，而在美国，这些比例甚至更高。据美国疾病控制与预防中心介绍，美国有35%的成年人和17%的儿童/青少年患有肥胖症。来自WHO的数据表明，每年约有340万成年人死于过胖或肥胖症，在糖尿病、缺血性心脏病和某些癌症中分别有44%、23%和7%～41%的病例与体质量失控有关。

正因为拥有如此高的发病率和死亡率，肥胖症和糖尿病的处方药市场规模达数十亿美元，也就不足为奇了，而其中糖尿病药物市场的利润率显然更是高得多。根据汤森路透Cortellis竞争情报预测，到2019年，糖尿病药物市场销售额将超过600亿美元，而成鲜明对比的是，肥胖症药物市场销售额将低于30亿美元。目前，糖尿病药物市场的优势在于拥有多类成功上市的药物，而肥胖症药物市场却深受安全性问题的困扰，导致多个药物撤市，如Redux（右芬氟拉明）和芬弗拉明于1997年撤市、Acomplia （利莫那班）于2008年撤市以及Meridia（西布曲明）于2010年撤市。另外两个肥胖症药物Qsymia（芬特明和托吡酯复方制剂）和Lorqess（lorcaserin，氯卡色林）虽然通过了美国FDA的效益-风险评估并成功进入美国市场，但是在欧盟却还是遭遇严厉的安全性质疑，甚至很可能因此阻碍其进入欧盟市场。据Cortellis Consensus预计，这两个药物在2019年的销售额将分别达到5.192亿和8.861亿美元。

1 抗肥胖症新药Contrave

由Orexigen Therapeutics公司和Takeda制药公司共同开发的肥胖症药物Contrave同样也因安全性问题在新药审批过程中历经坎坷，但该药还是于2014年9月初，即在首次提交新药申请后的4年多，最终获得美国FDA批准，用于治疗肥胖症或患有并发症的过胖病人。Contrave为阿片受体拮抗剂纳曲酮和多巴胺受体拮抗剂安非他酮的复方口服缓释制剂，2010年3月在美国报批。尽管美国FDA内分泌与代谢类药物专家委员会（EMDAC）于2010年9月以13 : 7的投票结果通过了该药的申请，但同时提议，需对该药进行一项获批后的安全性研究，以评价其引起严重不良心血管事件（MACE）的风险。然而，FDA则要求在该药获批前进行此项研究，且指出Orexigen公司针对该药所计划进行的心血管反应临床试验并不能达到上述目的。

依据与美国FDA达成的特殊评价协议（SPA），针对Contrave的一项名为LIGHT的心血管安全性临床试验已于2012年6月启动。2013年11月发布的中期数据表明，此项试验已达到足以排除患者在接受该药治疗后可能的心血管风险的目的。当年12月，该药被再次申报。尽管在2014年9月获批，但该药仍被要求进行一系列的上市后实验研究，其中包括：一项心血管反应临床试验、两项儿科临床试验、一项动物毒性研究（旨在考察该药对动物生长、发育、行为、学习和记忆能力的影响）、一项评价对心脏传导影响的研究、若干项用于肝脏和肾脏损伤患者的剂量考察试验以及一项药物相互作用试验。

在欧洲，Contrave面临相同的效益-风险比问题。该药于2013年10月在欧盟报批，2014年2月 欧洲药品管理局（EMA）对其心血管安全性提出质疑。2014年7月，Orexigen公司成功解决了这些疑问，但EMA当时又提出了另一些仍有待解决的问题。

鉴于理论上肥胖症药物市场蕴藏着巨大潜力，Cortellis Consensus对2019年Contrave销售额（6.043亿美元）的预测略显保守。除了受到安全性问题的困扰，RS投资公司（RS Investments）的一位投资组合经理强调指出肥胖症药物还面临医保报销问题，“只有30%～40%的保健机构会承担肥胖症治疗费用报销”。

2 抗肥胖症新药Saxenda

诺和诺德（Novo Nodisk）公司开发的肥胖症药物Saxenda （liraglutide，利拉鲁肽）其上市之路迄今则显得较为顺畅。该药为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，先前已以商品名Victoza上市，即在2008年提交新药申请后，其在2009年至2010年间相继在欧盟、美国和日本上市，用于治疗糖尿病。2013年12月，该药在欧洲和美国提出申请，用于治疗肥胖症或患有并发症的过胖病人。2014年9月，美国FDA的EMDAC以14 : 1的投票结果通过了Saxenda的总体效益-风险评估，并建议批准其上市。而仅有的一张反对票来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的David Kelsen博士，他对Saxenda的致癌风险表示担忧，因为FDA已注意到，使用该药的女性中乳腺癌发病率升高。FDA最终于2014年12月批准了Saxenda在美国上市，用于治疗肥胖症。

2013年Victoza在糖尿病治疗市场的销售额为20.71亿美元，比2012年增长了27%。Cortellis Consensus预测该药在2019年用于糖尿病的销售额将达32.16亿美元，而同年用于肥胖症的销售额将达8.856亿美元。诺和诺德公司预计Saxenda在肥胖症治疗市场将覆盖2 500万患病人群，但该公司首席战略官（CSO）Mads Krogsgaard Thomsen则提出，Saxenda可能会由于价格不菲而不能纳入医保范围。一名Sydbank分析专家预估该药治疗的每日费用将达30美元，这无法与其竞争药物大约5～6美元的每日费用相比。

3 抗2型糖尿病新药Xultophy

在EMDAC对Saxenda作出肯定性推荐后1周，诺和诺德公司跨越了利拉鲁肽研发进程中的又一个里程碑，即利拉鲁肽和德谷胰岛素（insulin degludec）的固定剂量复方制剂Xultophy获得欧盟批准，用于治疗成人2型糖尿病。Xultophy于2013年5月在欧盟报批，并计划于2015年1季度投放市场。然而，该药进入美国市场的脚步很可能要明显推迟，因为诺和诺德公司原计划在德谷胰岛素获得美国批准后即提交Xultophy的新药申请，可是这要等待2013年2月美国FDA所要求进行的德谷胰岛素心血管反应试验（已在同年10月启动）结果出来，而2014年8月，诺和诺德公司计划在2015年上半年向FDA提交该试验的中期数据分析。Xultophy是在欧盟上市的首个胰岛素-GLP-1复方制剂，与赛诺菲（Sanofi）公司开发而目前正处于Ⅲ期临床试验阶段的甘精胰岛素-利司那肽（insulin glarginelixisenatide）复方制剂LixiLan相比，其抢占了市场先机。不过，由于赛诺菲公司计划在2015年年底在美国提交LixiLan的新药申请，两药在美国市场的竞争将更为残酷。据Cortellis Consensus预测，Xultophy和LixiLan在2015年的销售额将分别达8.15亿和10.97亿美元。

4 抗2型糖尿病新药Trulicity

就在Xultophy获得欧盟批准的同一天，礼来（Eli Lilly）公司开发的GLP-1类似物Trulicity （dulaglutide，度拉鲁肽）在美国获批，用于治疗2型糖尿病。Trulicity于2013年在美国报批，和Xultophy一样，其审批过程较为快捷。且在欧盟，Trulicity的审批也有相似过程，即在获得美国批准后1周，欧盟人用医药产品委员会对该药的批准上市给予了肯定意见。但是，基于啮齿类动物试验数据，Trulicity在美国的产品标签上附有一黑框警告，提示该药的使用具有诱发甲状腺C细胞肿瘤的高风险。有趣的是，这一风险也在同类药物Victoza首次获批用于治疗糖尿病时作为潜在安全性问题而被提出，且两药拥有相同的黑框警告。在GLP-1类似物市场，Victoza是Trulicity的主要竞争者，此外还有阿斯利康（AstraZeneca）公司上市的艾塞那肽控释制剂（controlled-release exenatide）Byetta LAR。据Cortellis Consensus预测，Victoza、Byetta LAR和Trulicity在2019年的销售额将分别达32.16亿、13.60亿和10.98亿美元。

5 结语

从上述4种新药在2014年9月获批或推荐批准可见，糖尿病和肥胖症治疗领域迎来了长足进展。Xultophy和Trulicity将力争在产品众多但利润率高的糖尿病治疗市场占得一席之地，而肥胖症治疗药物Contrave和 Saxenda的竞争环境则较为宽松，但这类药物市场多年来一直受到安全性和医保限制等因素的制约。值得关注的是，相对于目前世界范围内居高不下的肥胖症发病率，Contrave和 Saxenda这两个药物会对肥胖症药物市场的价值产生何种影响。

New Drugs for Obesity and Diabetes

Thomson Reuters

In September 2014， four new drugs， Contrave， Saxenda， Xultophy and Trulicity， obtained approval or recommendation for approval respectively for obesity and type 2 diabetes， presenting a number of advances in the diabetes and obesity fi elds. These four new drugs and their development processes and market prospects were introduced respectively.

obesity； type 2 diabetes； Contrave； Saxenda； Xultophy； Trulicity

R977

A

1001-5094（2015）06-0478-03