抗雄激素药物治疗去势抵抗型前列腺癌的机制研究进展

王前奔 吴大勇

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抗雄激素药物治疗去势抵抗型前列腺癌的机制研究进展

王前奔 吴大勇

王前奔，副教授。现任美国俄亥俄州立大学医学院分子病毒学、免疫学和医学遗传学系终身教职，美国俄亥俄州立大学国立癌症研究所指定综合肿瘤中心成员，实体肿瘤表观基因组学学组带头人，中国医学科学院/北京协和医学院“协和学者讲座教授”，分子肿瘤学国家重点实验室客座教授、担任美国癌症研究学会会刊Molecular Cancer Research编委。获得美国内分泌学会2012年度“青年科学家奖”，美国V癌症研究基金会2011年度“V学者奖”，美国基础泌尿科学学会2010年“青年科学家奖”等11项奖项。在Cell、Nature Genetics、Molecular Cell、EMBO Journal、Nature Communications等国际权威学术期刊发表论文42篇，总影响因子超过450，总被引4 200余次。

去势抵抗型前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）是指经内分泌治疗产生耐药并继续发展的致命性前列腺癌，雄激素受体（androgen receptor，AR）激活途径仍是这一阶段前列腺癌发展的驱动机制，因此抗雄激素治疗仍然是重要的治疗手段之一。虽然许多新型抗雄激素治疗药物在临床治疗中显示了显著的疗效，但同时耐药也频繁出现。本文就近年来几种主要抗雄激素治疗药物的作用及相应的耐药机制进行综述。

去势抵抗型前列腺癌 雄激素受体 抗雄激素 分子机制

前列腺癌是世界范围内男性最常见癌症之一。早期局限性前列腺癌患者虽可通过放疗或手术治疗缓解病情，但仍然有一部分患者发生肿瘤转移。这部分患者经进一步去势治疗和/或抗雄激素药物治疗14～20个月后，不可避免地发展成为去势抵抗型前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）［1-3］。虽然CRPC对抗雄激素治疗产生拮抗，但雄激素受体（androgen receptor，AR）激活途径目前仍然是这个阶段前列腺癌的发生机制和治疗关键。

1 雄激素受体结构与功能

雄激素受体属于核转录因子，该受体基因位于x染色体，包含8个外显子，编码的蛋白由919个氨基酸组成。AR与其他核受体成员类似可分为4个结构域：N端结构域（氨基酸1～555），DNA结合域（氨基酸556～623），铰链区（氨基酸624～665）和配体结合区（氨基酸666～919）。N端结构域和配体结合区均包括不依赖于配体的转录激活域AF-1（氨基酸142～485）和配体依赖型的转录激活域AF-2［4］。配体结合区是目前抗AR药物研究的焦点区域。

2 FDA批准的抗雄激素药物

抗雄激素药物通过与雄性激素竞争结合AR，或抑制雄性激素的合成而抑制雄性激素受体激活途径，最终抑制前列腺癌细胞的生长。抗雄激素药物根据化学结构分为甾醇类和非甾醇类。目前临床治疗前列腺癌主要为非甾醇类药物。

2.1 比卡鲁胺（bicalutamide）

比卡鲁胺属于第一代非甾醇类抗雄激素药物。除比卡鲁胺，第一代非甾醇类抗雄激素药物还包括氟他胺（flutamide）和尼鲁米特（nilutamid）。这些药物与雄激素竞争结合AR配体结合区形成复合物，通过募集转录共抑制因子NCoR和SMRT形成复合体而抑制AR转录激活［5］。比卡鲁胺在第一代抗雄激素药物中相对效果最佳。首先，比卡鲁胺与AR的亲和力是氟他胺活性代谢产物2-羟基氟他胺的2～4倍，尼鲁米特的2倍［6］；其次，比卡鲁胺的作用受AR突变的影响较少。AR突变是产生抗雄激素药物治疗戒断反应的原因之一。临床上，抗雄激素药物治疗过程中40%氟他胺治疗的患者出现戒断反应，原因是氟他胺已由AR转录激活抑制剂转变为AR激活剂［7］。氟他胺可激活前列腺癌细胞系LNCaP中的AR第877密码子由苏氨基酸（T）转变为丙氨基酸（A），即AR（T877A）突变体的活性［8］。该研究采用体外实验揭示了CRPC患者AR突变对抗雄激素药物作用的影响，如AR第715密码子出现缬氨酸转变为甲硫氨酸（V715M）、第874密码子组氨酸转变为酪氨酸（H874Y）和第877密码子苏氨酸转变为丝氨酸（T877S）的突变，氟他胺和尼鲁米特均表现出激活作用。相反，比卡鲁胺对上述突变AR的转录激活均有抑制作用。因此对于用氟他胺作为一线治疗药物失败的患者，比卡鲁胺作为二线药物有较好的疗效［9］。Iversen等［10］对8 331例前列腺癌患者研究发现，比卡鲁胺单独使用或联合其他药物均明显改善局部晚期前列腺癌患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS），但对局限性前列腺癌作用不明显。

2.2 恩杂鲁胺（enzalutamide）

恩杂鲁胺是第二代非甾醇类抗雄激素药物，与比卡鲁胺相同，也是与雄激素竞争性结合AR配体结合区而抑制AR活性，但对AR信号通路的抑制作用有了进一步提高。首先，恩杂鲁胺与AR的亲合力为比卡鲁胺的5～8倍；其次，恩杂鲁胺对AR的激活作用较比卡鲁胺更弱，影响恩杂鲁胺对AR细胞内定位和对AR诱导转录表达，其与AR结合后，核内AR只有比卡鲁胺的五分之一，进入核内的AR与前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）或跨膜丝氨酸蛋白酶2（transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）增强子序列的结合也明显弱于比卡鲁胺处理组；最后，与比卡鲁胺不同，恩杂鲁胺和AR形成的复合物不能募集转录共激活因子激活基因转录［11］。以上是在过表达AR的LNCaP细胞系作为CRPC的细胞模型中进行的比较，反映恩杂鲁胺对CRPC中AR活性的影响。在临床Ⅲ期试验中对未经化疗的1 717例CRPC患者行恩杂鲁胺治疗评估，恩杂鲁胺无论对患者总体生存期（overall survival，OS）还是影像学无进展生存期（radiographic progression-free survival）均有明显改善［12］。另一项化疗后1 199例CRPC患者行恩杂鲁胺治疗评估表明，患者的中位总体生存期（median overall survival）较安慰对照组平均延长4.8个月［13］。

2.3 阿比特龙（abiraterone）

阿比特龙对CRPC主要作用机制是不可逆抑制雄性激素合成途径的细胞色素P450 17A1（cytochrome P450 family 17 subfamily A polypeptide 1，CYP17A1），也被称为17α-羟化酶/17、20-碳链裂解酶，不仅阻断雄性激素在睾丸内的合成，亦阻断肾上腺的雄性激素合成途径，较去势治疗更能完全抑制雄激素产生。但研究表明阿比特龙直接拮抗AR，也是其治疗CRPC主要作用机制之一［14-16］，此外阿比特龙还可通过抑制AR mRNA的翻译降低AR蛋白水平［14］，因而阿比特龙通过多重机制抑制前列腺癌生长。在临床Ⅲ期试验中对1 195例化疗后CRPC患者使用阿比特龙治疗后，患者的总生存期较对照组延长3.9个月［17］。另对1088例化疗前CRPC患者使用阿比特龙治疗后，患者的总生存期也有明显延长［18］。

3 耐药机制研究

抗雄激素药物治疗开始使用阶段均表现出较好的疗效，但最终患者却均会出现耐药现象，而且耐药原因也不完全相同。这些耐药的机制大体可以分为3类：1）AR基因改变，包括基因扩增或突变；2）通过丝裂原活化蛋白激酶信号转导途径激活AR；3）不依赖AR的其他信号途径或AR替代途径［19］。

3.1 比卡鲁胺

同其他第一代药物一样，比卡鲁胺治疗的患者也会出现药物拮抗，其中AR的过表达是耐药产生的一个因素，如在比卡鲁胺耐药细胞系LNCaP-abl和LNCaP-bc2均检测出AR过表达［20-21］。当比卡鲁胺作用AR过表达细胞时会通过募集共激活因子并减少共抑制因子的募集而转变为AR激活剂［19］。AR突变是耐药的另外一个原因，如比卡鲁胺耐药细胞LN-CaP-cxD中AR第741密码子由色氨基酸（W）转变为半胱氨基酸（C）或亮氨基酸（L），突变后的AR受体将比卡鲁胺变为激活剂而赋予LNCaP细胞不依赖雄激素的生存能力［22］。另外，白细胞介素（interleukin，IL）-1ß和IL-6过表达也是耐药产生的重要原因。长期IL-1ß处理前列腺癌细胞可导致耐药产生，其机制与IL-1ß提高AR的靶基因以及细胞周期中M期基因的转录有关；而IL-6过表达引起的耐药与IL-6诱导转录中介因子2（transcriptional intermediary factor 2，TIF2）过表达和促进AR入核有关［23-24］。最近研究表明，比卡鲁胺与恩杂鲁胺可通过与AR结合导致AR识别序列改变而产生耐药［25］。

3.2 阿比特龙

在部分患者中阿比特龙虽有显著治疗效果，但大部分患者最终产生耐药［26-27］。耐药机制一方面因药物处理后全长AR以及AR剪接变异体（androgen receptor splicing variants，ARVs）中ARV7和ARv567es表达增强［27］，ARVs和全长AR可形成二聚体激活AR下游基因或ARVs下游特异基因表达，并促进前列腺癌细胞不依赖雄激素存活［28］；另一方面，阿比特龙作用的靶基因CYP17A1表达增高，促进雄性激素的合成［27，29］。但引起CYP17A1表达增高的机制尚不清楚。AR突变也是耐药的一个原因，如在AR（T877A）突变体表达的前列腺癌细胞系C4-2中，AR活性不受阿比特龙的抑制，但可被CYP17A1的上游底物孕激素激活［29］，因而该细胞生长对雄激素没有依赖性。Azad等［30］发现，阿比特龙耐药的患者游离循环DNA样本中频繁出现AR（H874Y）和（T877A）突变，表明这些突变的受体可能和耐药相关。

3.3 恩杂鲁胺

恩杂鲁胺的耐药机制主要有以下几个方面：1）AR基因变异：恩杂鲁胺耐药与AR过表达和突变有关。Azad等［30］对游离循环DNA进行微阵列比较基因组杂交检测发现，恩杂鲁胺处理的肿瘤细胞AR基因拷贝数增加。AR基因拷贝增加是AR过表达机制之一，AR过表达时细胞会通过募集共激活因子并减少共抑制因子的募集而转变为激活剂。AR过表达虽也是比卡鲁胺耐药机制之一，但与恩杂鲁胺不同，AR基因未出现扩增。另一个原因是AR突变使恩杂鲁胺变成AR激活剂。AR第876密码子由苯丙氨基酸（F）转变为亮氨基酸（L），即AR（F876L）。Balbas等［31］建立快速筛选抗药AR突变的方法，利用绿色荧光蛋白作为报告基因从AR突变库里筛选出被恩杂鲁胺激活的突变体AR（F876L）。在对由恩杂鲁胺长期诱导LNCaP、LNCaP-AR筛选产生的耐药株研究中，证明AR（F876L）是恩杂鲁胺耐药的一个原因［32-33］。ARVs产生也与恩杂鲁胺耐药有一定关联，经恩杂鲁胺治疗，39%CRPC患者的循环肿瘤细胞中检测到ARV7［34-35］。Efstathiou等［36］发现ARV7仅在恩杂鲁胺耐药患者的肿瘤中，而不在对恩杂鲁胺有持续反应的患者中出现。ARV7的出现往往伴随着全长AR高表达，有报道［37］ARV7活性依赖全长AR的存在，但目前还未得到临床验证。2）恩杂鲁胺与AR结合导致受体识别序列改变：根据前列腺癌细胞中AR与一种雄性激素还是一种抗雄激素药物结合的不同，刺激不同的基因［25］。该研究发现，当AR与睾酮或双氢睾酮结合时，激活的受体可与称为雄激素应答元件（androgen responsive elements，AREs）的DNA片段结合，但当受体与恩杂鲁胺结合后会结合新发现的抗雄激素反应元件（anti androgen responsive elements），并激活完全不同的基因，包括促癌基因。这些基因可能在抗雄激素治疗过程中对药物产生耐药并导致肿瘤的发展。3）其他相关的途径：Liu等［38］指出Stat3过表达可引起恩杂鲁胺耐药，其研究发现在恩杂鲁胺耐药的前列腺癌细胞中，Stat3呈过表达并增加IL-6的转录水平，而IL-6能够通过持续性激活Stat3形成IL-6自分泌环路正反馈。该通路激活不仅提高AR的表达，亦增加雄激素合成，促进AR与AREs的结合，抑制Stat3表达消除肿瘤对恩杂鲁胺耐药性。提示IL-6-Stat3轴通路是前列腺癌恩杂鲁胺耐药的潜在治疗靶点。糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）过表达也可能是恩杂鲁胺耐药产生的原因之一［39］。该研究发现GR信号通路与AR有较大程度的重合，GR与AR基因转录谱有80%重叠，染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）显示GR结合位点50%以上与AR重合。同时AR和GR因存在负反馈调节机制，GR在恩杂鲁胺耐药肿瘤样本中明显增高。GR信号通路可激活AR通路下游基因，如KLK3和TMPRSS2的表达，绕过抗雄激素药物阻断作用。另有报道AR出现L701H或同时出现T877A突变后，对糖皮质激素产生反应并激活AR下游基因的表达，使糖皮质激素可通过激活突变的AR促进前列腺癌细胞生长，而不依赖雄性激素［40］。然而Sartor等［41］认为，目前GR介导恩杂鲁胺耐药的依据非常有限，有待进一步研究。另有研究表明非AR驱动的CRPC也会产生恩杂鲁胺耐药，与肿瘤细胞PDL-1（programmed death ligand-1）过表达引起的免疫抑制有关［42］。但恩杂鲁胺引起PDL-1升高的机制尚不清楚。

一项多中心前瞻性临床队列研究发现，63% CRPC患者出现AR异常，主要有基因扩增和突变。其中包括已耐药突变，如T877A、W741C、L701H等，40%～60%CRPC患者出现ETS、TP53和PTEN等基因异常，这些改变影响AR、Wnt、PI3K、细胞周期、DNA修复等多种信号通路。研究这些变异与药物治疗的关系，将有助于阐明不同抗雄激素治疗药物的耐药机制［43］，为临床精确治疗提供依据。

4 研发中的其他抗雄激素药物

4.1 ARN-509

ARN-509是第二代非甾醇类抗雄激素药物，同其他抗雄激素药物其作用机制也是通过与天然雄性激素竞争结合AR，抑制AR活性。ARN-509和比卡鲁胺在AR结合位点相同，但ARN-509与AR的亲和力为比卡鲁胺的7～10倍，与恩杂鲁胺相似，ARN-509也阻碍AR入核并抑制AR与DNA的结合和AR下游基因的表达。Clegg等［44］通过AR过表达的LNCaP细胞异体移植实验研究发现，ARN-509较比卡鲁胺有更强的抑制肿瘤生长作用。该研究表明比卡鲁胺处理组的肿瘤生长被抑制但肿瘤体积未缩小，而ARN-509处理组80%肿瘤体积缩小50%，其余20%未触及肿物。ARN-509虽有显著抗肿瘤生长作用，但同其他针对AR配体结合域的药物相同也会引起耐药。AR（F876L）突变不仅引起对恩杂鲁胺的拮抗，也产生CRPC对ARN-509的耐药性，该突变均可在ARN-509体外诱导产生的耐药细胞株与临床Ⅰ期试验中患者的循环肿瘤细胞DNA中检测出［32-33］。

4.2 EPI-001

抗雄激素药物多针对AR配体结合区，而EPI-001却与AR的N端结构域AF-1功能区结合。通过引起结构域构象改变，抑制受体与转录共激活因子如CBP的相互作用，抑制AR途径的激活。虽然核受体家族其他成员，如孕激素受体、糖皮质激素受体的N端结构域也可与共激活因子结合，但EPI-001特异抑制AR的转录激活作用，对孕激素受体、糖皮质激素受体无作用。EPI-001具有较第二代抗雄激素药物更强的抑制AR入核能力［45］，并阻断AR与DNA的结合以及雄激素调控基因的表达，抑制前列腺癌细胞增殖和异体移植肿瘤的生长［46-47］。Brand等［47］发现，EPI-001可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator activated receptor gamma，PPARγ）途径参与抑制AR的转录激活，并且EPI-001还可抑制AR基因本身的转录和AR蛋白的表达。EPI-001抗雄激素的作用是避免针对AR配体结合区的抗雄激素药物所引起的耐药，不受配体浓度的影响，而且对野生型和缺少配体结合区的突变型AR均有抑制作用。但目前尚无临床治疗资料。

5 总结与展望

AR途径在CRPC中依然扮演着核心的角色，如何有效抑制该途径的激活是成功治疗的关键。目前抗雄激素药物都不可避免地出现耐药，前列腺癌的抗雄激素治疗应包括能靶向抗雄激素调控的致癌基因的药物。研究开发抗AR而非抗雄激素的药物可避免上述耐药机制，为解决药物耐药提供新思路。药物耐药机制的不断发现以及新药的开发将克服CRPC治疗中的困难，有利于为患者提供更多的选择。

致谢：本文经天津医科大学第二附属医院肿瘤科王海涛博士审阅。

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（2015-09-16收稿）

（2015-09-28修回）

Advances in understanding the mechanisms of anti-androgen therapeutic action and failure in castration-resistant prostate cancer

Qianben WANG，Dayong WU

Department of Molecular Virology，Immunology，and Medical Genetics，Comprehensive Cancer Center，The Ohio State University

Qianben WANG；E-mail:qianben.wang@osumc.edu

Castration-resistant prostate cancer（CRPC）is the lethal form of prostate cancer with developed resistance to androgen deprivation therapy.However，anti-androgen therapy remains an important treatment option because androgen receptor activation is a major driver of the advanced phase of CRPC.Drug resistance is frequently manifested despite the development of various novel anti-androgens with significant clinical efficacy.This review introduces several drugs prevalently used to treat CRPC.The mechanisms of action and pathways to resistance of these drugs are also discussed.

castration-resistant prostate cancer，androgen receptor，anti-androgen，molecular mechanisms

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.20.967

美国俄亥俄州立大学分子病毒学、免疫学和医学遗传学系，美国俄亥俄州立大学综合癌症中心（美国俄亥俄州哥伦布市43210）

王前奔qianben.wang@osumc.edu

College of Medicine，Columbus 43210，USA