一种沙坦类降压新化合物的药理活性研究

张瑞景等

摘 要：目的 对一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂进行降压活性评价。方法 采用放射性受体结合试验研究化合物对血管紧张素II受体的亲和性；采用无创尾动脉测压法进行动物体内降压活性研究。结果 受试化合物对血管紧张素II具有很好的亲和性，其IC50值为3.55±0.11 nM，在动物体内显示出高效、长效的降压活性，最大降压值超过40 mmHg。

关键词：血管紧张素II受体 高血压 降压活性

中图分类号：TQ463.5 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2015）07（c）-0237-02

心血管病（CVD） 的死亡率在世界范围内的疾病死亡谱中均位于首位。高血压是最常见的心血管疾病，常常引起脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等并发症，致残、致死率高[1]。心脑血管病死亡人群中，一半以上与高血压有关，目前还没有方法完全治愈高血压，理想的抗高血压药物不仅需要长期有效降压，还应该可以保护靶器官，降低心脑血管疾病的发病率和死亡率。

血管紧张素II受体拮抗剂（ARBs）是继血管紧张素转换酶抑制剂之后的又一大类新型抗高血压药物，以其靶向性强、降压活性高，副作用少、安全性高、对靶器官具有保护作用等优点已经成为当前研究的热点和治疗心血管疾病的一类非常重要的药物 [2，3]。该文对一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂进行了研究以评价其降压作用。

1 材料和方法

1.1 实验材料

受试化合物Z1，东华大学化学化工与生物工程学院生物医药研究组；大鼠血管平滑肌细胞（A10），购自上海拜力生物科技有限公司；自发性高血压大鼠，雄性，（220±20）g，24只，北京维通利华实验动物有限公司；125I-Ang II，复旦大学中山医院。

1.2 试验方法

为了比较该化合物和Ang II与AT1受体结合的亲和力强弱，我们进行了竞争性结合试验。通过半抑制常数IC50值的大小，判断不用竞争剂与同一受体亲和性的高低，IC50值越小，说明该竞争剂与受体结合的能力越强。采用Graphpad Prism 5.0软件进行数据处理，得到不同化合物与膜受体结合的IC50值，再根据公式Ki =IC50/（1+[L]/Kd）计算得到化合物的抑制常数。

为了研究该化合物在动物体内的降压活性，我们选择losartan和telmisartan作为阳性对照组，将SHRs随机分成5组，溶剂对照组、阳性对照组（10 mg/kg）和受试化合物Z1组（ 5 mg/kg和10 mg/kg），对SHRs进行灌胃给药，溶剂组以与给药组相同体积的溶剂灌胃，分别测定并记录鼠给药前及给药后1-10 h、第12 h和第24 h大鼠的血压和心率。

1.3 实验结果

如表1，图1所示，受试化合物的IC50值为（3.55±0.11）nM，Ki值为（2.57±0.09）nM，而阳性对照洛沙坦和替米沙坦的IC50值和Ki值分别为（20.09±0.11）nM，（14.46±0.09）nM和（3.80±0.22） nM，（2.75±0.17）nM，由此可以看出该化合物对AT1受体的亲和性高于洛沙坦和替米沙坦，非常值得进一步研究开发。

动物体内试验表明，10 mg/kg剂量下的受试化合物对SHR的血压下降作用明显，最大降压值达到（40.20±9.90）mmHg，与溶剂对照组相比具有显著性差异，且对心率无显著影响，因此认为该化合物在该剂量下具有明显的降压活性（图2）。

2 总结与讨论

受试化合物对血管紧张素II受体具有很好的亲和性，在自发性高血压大鼠体内具有高效、长效的降压活性，非常值得进一步的临床前和临床上的研究。

参考文献

[1] Naik，P.，et al.Angiotensin II receptor type 1（AT1） selective nonpeptidic antagonists--a perspective[J].Bioorg Med Chem，2010，18（24）：8418-8456.

[2] Clasen，R.，et al.PPARgamma-activating angiotensin type-1 receptor blockers induce adiponectin[J]. Hypertension，2005，46（1）： 137-143.

[3] Casimiro-Garcia A.，et al.Discovery of a series of imidazo[4，5-b]pyridines with dual activity at angiotensin II type 1 receptor and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma[J].Med Chem Jun，23 2011，54（12）：4219-4233.