响应面法优化乳膏基质工艺参数

★ 陈丽梅 朱卫丰 屈宝华 (1.江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室 南昌0004;2.南昌县妇幼保健院 南昌0200;.南昌工学院 南昌0108)

油水分散制剂是在表面活性剂作用下降低油水界面张力，强化界面膜的作用下形成的的水包油或油包水型的半固体制剂。粒径的大小能够反映油水分散制剂的稳定性及药物的吸收性，是分散制剂的重要评价指标。影响粒径大小及分布的重要因素之一是分散制剂的乳化工艺，例如乳化温度，乳化时间，搅拌速度等。每种乳化剂都其最适温度，低于或高于此温度，乳化剂的乳化性能或HLB值也会发生变化，对于非离子表面活性剂构建的乳化体系来说，温度过高使非离子表面活性剂亲水基的水化程度减少，疏水基周围的结构破坏，相对的亲油性增加，使体系从水包油型转化为油包水型，此时温度为临界转化温度，也是最佳乳化温度［1］。适宜的乳化时间是不仅能够保证分散制剂细腻度，而且能够提高效率节约能源。然而乳化时间和搅拌时间并不属于同一概念，搅拌时间等于乳化时间加上3～5s［2］。乳化必须是分散大于聚结，当其他条件确定后，转速不能低于临界值称为临界分散转速。但转速也不能太大，转速太大不仅会带入大量的气泡，还会破坏基质膜使储存期降低，转速太低不能产生强烈的湍流，颗粒粗大，稳定性低甚至乳化不完全。本文讨论了在制备乳膏过程中，乳化温度，乳化时间，搅拌转速对乳滴粒径的影响。

1 实验材料

1.1 仪器 SZ－93自动双重纯水蒸馏器(上海亚荣生化仪器厂);恒温数显水浴锅(国华电器有限公司);FA25高剪切乳化器(上海弗鲁克流体机械制造有限公司);Nano－ZS激光粒度仪(英国马尔文制造)。

1.2 试剂 十六十八醇(泰国科宁);司盘60(国药集团化学试剂有限公司);液体石蜡(天津市大茂化学试剂厂);吐温60(国药集团化学试剂有限公司);重蒸水(自制)。

2 方法与结果

2.1 处方 十六十八醇，液体石蜡，司盘，吐温，重馏水至全量。

2.2 方法

2.2.1 制备工艺 称取处方量油相和水相，分别加热至所需温度，在规定的温度和转速条件下将水相缓缓加入油相中，保温乳化所需时间，取一定量的乳液用同温度的重蒸水稀释所需的倍数，测量其粒径。

2.2.2 粒径测量方法的建立 称取处方量油相和水相，分别加热至 80℃，将水相加至油相并在10000r/min的条件下高剪切1min，待其冷却至室温备用。取一定量的乳液用同温度的重蒸水分别稀释25，50，100，200 倍，测量粒径，结果见表 1。

2.2.3 单因素试验 选取乳化温度(60℃，70℃，80℃，90℃)，乳化时间(1，3，5，9，13min)，乳化转速(1 0 0 0 0，1 6 0 0 0，1 9 0 0 0，2 2 0 0 0，2 5 0 0 0，28 000r/min)3个可能影响乳膏粒径及稳定性的因素，按2.2.1制备工艺和2.2.2测量方法进行单因素试验，以确定相关的实验因素和取值范围。

2.2.4 响应面法实验分析 根据CCD中心组合设计的实验原理和单因素实验结果，选择乳化时间，乳化转速2个因素，按照2.2.1制备工艺和2.2.2测量方法，进行2因素3水平共11个实验点(5个中心点)进行响应面分析实验，使用Design－expert soft－ware 7.0进行数据分析，求出数学模型，进而得最佳工艺参数。

3 实验结果

表1 粒径测量结果(±s，n=3)

表1 粒径测量结果(±s，n=3)

25 50 100 200 Ave/nm 1 360±75.50 1 450 ±70.00 1 436.67±30.551 450±210.00 PDI 0.91±0.079 0.84±0.18 0.79±0.18 0.92 ±0.15

图1 时间对粒径的影响

图2 转速对粒径的影响

图3 温度对粒径的影响

3.1 粒径测定方法建立 PDI(Polydispersity index)为多分散系数，PDI=SD/d，式中，d－平均粒径;SD－粒径的标准偏差。PDI越小表示液滴分布越均匀。从上表中显示，当乳液稀释至100倍时，分布最均匀，故选择稀释100倍进行测量。

3.2 单因素实验

3.2.1 乳化转速对乳膏粒径及稳定性的影响 固定乳化时间为1min，乳化温度为80℃，改变乳化转速，测量其对粒径大小的影响。从图1可看出，随着乳化转速的增大，乳膏粒径先增大后减小。经SPSS软件统计学分析，当转速增至22 000r/min以上时，粒径变化没有显著性差异，故响应面实验中选择转速范围为10 000～22 000r/min。

3.2.2 乳化时间对乳膏粒径及稳定性的影响 固定乳化温度为80℃，乳化转速为10 000r/min，改变乳化时间，测量其对粒径大小的影响。由图2可知，乳化时间从1～13min时粒径先减小后增大，因此相应面实验中选择乳化时间范围为1～13min。

3.2.3 乳化温度对乳膏粒径及稳定性影响 固定乳化时间为1min，乳化转速为10 000r/min，改变乳化温度，测量其对粒径大小的影响。由图3可知，随着温度的升高粒径逐渐减小后不再改变，选择乳化温度为80℃。

3.3 响应面法实验结果 乳膏工艺参数响应面法因素水平和实验分析设计及结果见表2，表3。

表2 乳膏工艺参数相应面法实验因素与水平

表3 乳膏工艺参数条件中心组合设计方案及实验结果

以粒径(Y)为响应值，经回归拟合后，各因子与响应值的回归方程为:Y=6920.68－2095.83A－2576.33B －648.25AB+733.29A2－159.21B2

由方差分析结果(表4)可知，上述回归方程描述了各因子与响应值之间的线性关系的显著性，有F值检验来判定，P值越小，则其相应的变量的显著性越高。乳化时间，乳化温度，乳化转速，乳化时间与乳化转速的相互作用对乳膏粒径的大小均有显著性影响(Pro＞F值分别为0.0003，0.0001，0.0001，0.0009)。回归方程也是高度显著性，相关系数R2=0.9 793，可用此模型来对乳膏粒径的大小进行分析。

表4 乳膏工艺参数条件响应面分析拟合回归方程的方差分析结果

3.4 响应面法分析乳膏工艺参数 响应面图形是响应值对各试验因子A，B所构成的三维空问的曲面图，从响应面分析图上可形象地看出最佳参数及各参数之间的相互作用，试验根据回归方程进行不同因子的响应面分析，结果如图4。从图中可知，当乳化温度为80℃时，乳化时间与乳化转速对乳膏粒径有显著性的影响，提高转速和延长乳化时间能够减小乳膏的粒径，为了得到最佳的乳化工艺，对回归方程求一阶偏导数等于零整理得:

图4 乳膏工艺参数响应面图

求解方程组得:A=12.65 B=21954

即乳膏最佳乳化工艺为乳化时间12.65min，乳化温度为80℃，乳化转速为21 954r/min，代入方程，得到的粒径为2 277.6nm。

3.5 乳膏乳化工艺参数优化验证实验 取处方量辅料按照优化后工艺对实验模型进行验证，共进行三次，平均粒径为 2 270.6，2 280.5，2 250.4nm，该模型工艺稳定。

4 结论

利用响应面法对乳膏基质工艺参数进行优化，并利用统计学方法建立了工艺参数的二次多项式数学模型，结果表明，不同的工艺参数对乳膏粒径大小以及分布有重要的影响，特别是乳化时间以及乳化转速对其影响非常显著，并且两者之间有相互影响。乳化必须是分散大于聚结，转速不能低于临界值，但转速也不能太大，转速太大不仅会带入大量的气泡，还会破坏基质膜，使储存期降低。转速太低不能产生强烈的湍流，颗粒粗大，稳定性低甚至乳化不完全。乳化时间对乳膏粒径减小的程度有一定的影响，一般来说，乳化时间越长，其粒径越小，当粒径减小到一定程度时，粒径将不再减小。对于采用高剪切为乳化设备时，其转速的大小对基质的温度有一定的影响，不同的搅拌转速，使溶液升温程度不同，转速越大，时间越长，升温越高。

［1］DALAL VB，EIPFSON WE.SINGH NS.Wax emulsion for fresh fhits and vegetables to exend lheir sterage life［J］.1nd Fd Packer，197，25(5):9－18.

［2］陈飞，肖才榕.乳化器中搅拌结构及参数对乳化作用的影响［J］.爆破器材，2002，31(4):33 －36.