手性双锌金属络合物的合成及其应用

李宇泰，郭宏伟，郭颖志

1.北京市第六十五中学，北京 100006

2.国家卫生计生委科学技术研究所，北京 100081

手性双锌金属络合物的合成及其应用

李宇泰1，郭宏伟1，郭颖志2

1.北京市第六十五中学，北京 100006

2.国家卫生计生委科学技术研究所，北京 100081

聚丙交酯作为环境友好材料广泛用于生物医药等领域，对消旋丙交酯进行立体选择性聚合可得到不同微结构的聚丙交酯从而调节其性能及应用。本文设计合成并表征了系列基于手性联萘二酚及环己二胺衍生物的手性双锌金属络合物，用该络合物催化引发消旋丙交酯的立体选择性聚合进行了初步研究。结果表明，该双锌金属络合物结构稳定，通过调控聚合反应条件，能够进行消旋丙交酯的立体选择性聚合。

聚丙交酯；消旋丙交酯；手性双锌金属络合物；立体选择性聚合

聚丙交酯（聚乳酸，PLA）是一种具有良好生物相容性的可生物降解脂肪族聚酯，作为石油化工产品的可替代材料，目前大多用于高附加值的生物医药领域，例如作为药物释放的载体，组织工程支架材料等。PLA的立构规整性对其熔点（Tm）及玻璃化转变温度（Tg）有很大的影响，从而影响其使用性能。用Pr/Pm（或Ps/ Pi）表示LA开环聚合的立构规整度，二者分别表示在聚合中新形成二倍体中racemic（Pr）或meso（Pm）连接方式的几率。Pr=Pm=0.5代表绝对的无规共聚物；如果是rac-LA聚合，Pr=1.00（Pm=0.00）表示绝对的异位立构聚合物（heterotactic），反之Pm=1.00（Pr=0.00）表示绝对的全同立构聚合物（isotactic）；如果是meso-LA聚合，Pr=1.00（Pm=0.00）表示绝对的间同立构聚合物（syndiotactic），反之Pm=1.00（Pr=0.00）表示绝对的异位立构聚合物。聚合反应产物结构及组成以及聚合物性能等结果很大程度上决定于催化体系及反应条件，本研究设计合成了基于手性联萘二酚及环己二胺衍生物的手性双锌金属络合物，并用该络合物对消旋丙交酯的立体选择性聚合进行了初步研究。

1 试剂与材料

（1R，2R）-（-）-1，2-环己二胺，Astech，99.9％；（R）-（+）-联萘二酚，连云港手性化学有限公司；苄溴、水合肼（85％水溶液）、一水合对甲苯磺酸、邻苯二甲酸酐以及其他所用试剂均为分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司。甲基锌（ZnMe2），1.2 M甲苯溶液，百灵威公司产品；rac-LA、L-LA，用前经乙酸乙酯重结晶后减压升华纯化；THF、甲苯用前经Na/二苯甲酮回流后蒸出，CH2Cl2经CaH2回流后蒸出，用前脱气；CD2Cl2、CD3Cl，Acros公司，用前储存于装有分子筛的瓶中。

郭宏伟，北京65中学社会实践辅导教师

郭颖志，博士，药物化学专业，研究方向：生物医用材料

2 分析与测试

1H-NMR、13H-NMR谱：Bruker-av 400 MHz核磁共振仪测定，化学位移以溶剂峰或溶剂中TMS为内标。元素分析：ElementarVario EL-III元素分析仪，炉温950℃，还原管500℃。熔点测定：XT4A显微熔点测定仪。元素分析：ElementarVario EL-III元素分析仪，炉温950℃，还原管500℃。凝胶渗透色谱（GPC）：Waters 515/2414/746型号高效凝胶渗透色谱仪，HR1，HR3，HR4型号柱，柱温25℃，THF淋洗剂，流速1.0ml/min，聚苯乙烯标样测定聚合物分子量及分子量分布。测定前样品用CH2Cl2溶解少量聚合物，THF为流动相，经中性Al2O3柱洗脱纯化。

3 基于手性联萘二酚及环己二胺衍生物手性配体的合成

中间体（R）-（+）-3，3´-二醛基-2，2´-二羟基-1，1´-二萘基（A）及（1R，2R）-N-邻苯二甲酰基-1，2-二胺环己烷（B）为已见报导的化合物，其合成方法参照文献进行（结构式见图1），用1H-NMR确定结构。

中间体（1R，2R）-N，N-二甲基-1，2-二胺环己烷（C）的合成（图2）：B溶于 CH3CN中，依次加入甲醛水溶液（37％）、NaBH3CN、HOAc，反应停止后纯化处理得中间产物。将此中间产物及水合肼加入到C2H5OH中，加热回流后处理产物得浅黄色油状物（1R，2R）-N，N-二甲基-1，2-二胺环己烷（C）（产率87％）。1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ（ppm） 1.05-1.21 （m， 4H），1.65-1.69 （m， 3H），1.77-1.78 （m， 2H），1.93-2.00 （m， 1H），2.02-2.05（m， 1H），2.24 （s， 6H， NCH3），2.57 （td， J=10.2， 4.1 Hz， 1H）。

中间体（1R，2R）-N，N-二乙基-1，2-二胺环己烷（D）的合成（图2）：将B、K2CO3、苄溴溶于CH3CN中，加热回流。反应停之后处理得白色晶体中间产物。将此中间产物及水合肼加入到C2H5OH中，加热回流后处理产物得白色晶体 （1R，2R）-N，N-二苄基-N’-邻苯二甲酰基-1，2-二胺环己烷（D）（产率97％）。1H-NMR（400 MHz，CDCl3）：δ（ppm） 1.26-1.43 （m， 3H），1.77-1.80 （m，2H），1.85-1.87 （m， 1H）， 2.12-2.17 （m， 1H），2.21-2.30 （m， 1H）， 3.29-3.40 （m， 1H），3.33 （d，J=13.3 Hz， 2H），3.76 （d，J=13.3 Hz， 2H），7.00-7.05 （m，4H），7.05-7.18 （m， 6H），7.70-7.88 （m， 4H）。

手性配体（E）～（H）的合成：

中间体（A）与两当量的（C）溶于甲苯中，加热回流后，蒸除大部分溶剂，冷却后加入CH3OH和NaBH4，反应后，旋干溶剂。产物用EtOAc/H2O体系溶解，EtOAc萃取水相，合并有机相并用饱和食盐水洗两次，无水Na2SO4干燥，过滤、旋干、柱层析纯化得浅黄色粉末状物（E）（产率 85％）。mp 178～180℃；-61.3（c 0.36，CHCl3）；1H-NMR（400 MHz，CD2Cl2）：δ（ppm） 1.04-1.10 （m，8H），1.58-1.60 （m， 2H），1.67-1.72 （m， 4H），2.12 （s，12H），2.00-2.20 （m， 4H），4.02 （d， J=14 Hz， 2H），4.20 （d， J=13.3 Hz， 2H），6.98-7.01 （m， 2H），7.06（ddd， J=8.1， 6.7， 1.4 Hz， 2H），7.14 （ddd， J=8.1，6.7， 1.4 Hz， 2H），7.54 （s， 2H），7.67 （d， J=7.88 Hz， 2H）；13H-NMR（100 MHz，CD2Cl2）δ（ppm） 21.21，25.15，25.76，32.10，40.30，51.43，59.03，67.06，117.17，122.88，125.04，125.85，126.81，127.64，127.92，128.41，134.14，155.09；Anal. calcd. C38H50N4O2：C， 76.73； H， 8.47；N， 9.42，Found：C，76.49； H， 8.85； N， 8.73。

（E）溶于CH3CN中，依次加入37％ 甲醛水溶液、AcOH、NaBH4，反应完后，旋干溶剂。产物处理基本同（B），柱层析纯化得浅黄色粉末状物（F）（产率91％）。mp 173～174℃；+96.2 （c 0.34，CHCl3）；1H-NMR（400 MHz，CD2Cl2）：δ（ppm） 1.03-1.26 （m， 9H），1.70-1.72（m， 6H），1.80-1.96 （m， 3H），2.03 （s， 12H），2.22（s， 6H），2.48-2.58 （m， 4H），3.47 （d， J= 12.9 Hz，2H），4.13 （d， J= 12.9 Hz， 2H），6.99-7.05 （m，4H），7.10 （ddd， J= 8.0， 5.8， 2.2 Hz， 2H），7.53（s， 2H），7.66 （d，J= 8.1 Hz， 2H）；13H-NMR（100 MHz，CD2Cl2）δ（ppm） 22. 11，24.25，25.94，26.16，38.08，39.42，64.27，64.69，117.85，122.46，125.40，125.48，126.81，127.65，127.85，128.28，128.55，134.36，154.61；Anal. calcd. C40H54N4O2：C， 77.13；H， 8.74； N， 8.99；Found：C， 76.73； H，8.75； N， 8.94。

中间体（A）与两当量的（D）溶于甲苯中，其反应过程与产物处理过程与（E）基本相似，最后得白色粉末状物（G）（产率92％）。Mp 129～130℃；+31.8（c 0.32，CHCl3）；1H-NMR（400 MHz，CD2Cl2）：δ（ppm）1.22-1.25 （m， 6H），1.27 （qd， J= 12.3， 3.4 Hz，1H），1.47-1.50 （m， 2H），1.66-1.69 （m， 2H），1.90-1.93 （m， 2H），1.98-2.01 （m， 2H），2.25-2.28 （m，2H），2.37 （td，J= 10.4， 4.0 Hz， 1H），3.34 （d，J = 13.5 Hz， 2H），3.65-3.72 （m， 6H），3.99 （d，J= 13.6 Hz， 1H），7.09-7.20 （m， 26H），7.49 （s，2H），7.72-7.75 （m， 2H）；13H-NMR（100 MHz，CD2Cl2）δ（ppm） 22. 93，24.98，25.89，32.07，51.19，58.92，62.62，117.25，122.95，124.93，126.05，126.98，127.38，127.56，128.07，128.58，128. 85，129.13，134.28，154.90；Anal. calcd. C62H66N4O2：C， 82.81； H， 7.40；N， 6.23；Found：C， 82.74； H，7.44； N， 6.25。

（H）的合成步骤和方法与（F）基本相同，产率94％。mp 201～203℃；+219.4（c 0.28，CHCl3）；1H-NMR（400 MHz，CD2Cl2）：δ（ppm） 0.87-1.05 （m，6H），1.17 （qd， J= 12.5， 3.1 Hz， 1H），1.57-1.64 （m，4H），1.83-1.85 （m， 2H），1.94-1.97 （m， 2H），2.08（s， 6H），2.51 （td， J= 11.1， 3.2 Hz， 1H），2.62-2.67（m， 2H），3.17 （d， J= 12.8 Hz， 4H），3.48 （d， J= 13.4 Hz， 2H），3.60 （d， J= 13.5 Hz， 6H），6.72 （t，J= 7.5 Hz， 8H），6.84 （t，J= 7.2 Hz， 4H），7.09-7.19（m， 14H），7.40 （s， 1H），7.69-7.72 （m， 2H），11.44（s， 2H）；13H-NMR（100 MHz，CD2Cl2）δ（ppm） 23.56，25.11，26.02，38.42，54.25，55.02，58.37，63.44，116.92，122.45，125.22，125.57，126.28，126.91，127.43，127.79，128.13，128.50，130.51，134.53，139.36，154.65；Anal. calcd. C64H70N4O2：C， 82.90；H，7.61； N， 6.04；Found：C， 82.84； H， 7.27；N， 6.02。

4 手性双锌金属络合物（complex 1）的合成

惰性环境下，297.4mg（0.5mmol）手性配体（E）溶于4ml甲苯中，-40℃下将此溶液慢慢滴注到ZnMe2的甲苯溶液中（0.84ml，1.2 M），2 小时后，反应体系缓慢升至室温，继续反应12小时。未经处理，直接将此溶液于-40℃下滴注到苯酚的甲苯溶液中（2.0 ml，0.5 M），20分钟后，将此体系置于室温反应12小时，逐渐产生白色沉淀。抽干溶剂，再次用甲苯洗涤，得白色沉淀376.2 mg（产率 83％）。1H-NMR（400 MHz，CD2Cl2）：δ（ppm） 0.67-0.76 （m， 2H）， 1.06-1.17 （m，8H）， 1.67-1.70 （m， 2H）， 1.77-1.80 （m， 2H）， 1.85-1.88 （m， 2H）， 2.00 （s， 6H）， 2.19-2.23 （m， 2H），2.25-2.42 （m， 4H）， 2.60 （s， 6H）， 6.32-6.82 （m，15H）， 6.99-7.06 （m， 4H）， 7.09-7.11 （m， 2H）， 7.24（s， 2H）， 7.62-7.65 （m， 2H）；13H-NMR（100 MHz，CD2Cl2）δ（ppm） 21.76， 25.32， 25.35， 32.33， 37.97，45.42， 53.33， 58.71， 69.24， 120.56， 123.07，125.09， 125.15， 127.00， 127.34， 127.82， 129.36，130.21， 136.55， 163.30；Anal. calcd. C56H64N4O5Zn2：C， 67.00；H， 6.43；N， 5.58；Found： C， 66.13；H，6.48； N， 5.55。

5 消旋丙交酯（rac-LA）的立体选择性聚合

Complex 1引发催化rac-LA聚合：25℃恒温浴的反应管内，3 ml CH2Cl2溶解228.3 mg（2 mmol）rac-LA、18.2 mg（0.02 mmol）complex 1，一段时间后取样，1H-NMR测定转化率，GPC测定分子量及其分布，当转化率达到95％以上时，加入几滴2％冰醋酸-甲醇溶液停止反应。抽干溶剂，再次用少量THF溶解，0℃下加入到甲醇中得白色沉淀，过滤，真空干燥至恒重。

经测试表征结果表明，该络合物具有多个手性源：联二萘环、环己环、形成NNO配位的金属Zn原子以及N（CH3）2基团与Zn配位后的N原子。-Zn（1）O（1）及-Zn（2）O（2）上的O原子分别与体系多余的苯酚上的H原子形成氢键；由于制备方法的差别，1H-NMR芳香区位移表明只有一分子的PhOH与络合物参与氢键配位，这可能是导致两个苄基H的耦合变化，3.90-3.96 ppm处本应等同于3.71ppm 处的dd峰，却导致峰重叠成为三重峰的原因。

表1为Complex 1为催化剂的聚合结果，LA转化率随聚合时间的增加线性增加，且分子量分布较窄（PDI 1.08～1.32），初步判断具有活性聚合的特征；所得聚合物微观结构趋向于异列构型（heterotactic，Pr0.61）。

表1　Complex 1a催化rac-LA （CH2Cl2，25℃）聚合反应动力学及其立体选择性

6 结论

通过对该手性双锌金属催化剂的设计、合成、表征等研究，可以得到基本骨架相同的系列手性双金属催化剂；通过引发催化rac-LA开环聚合的初步研究表明，该手性双锌金属催化剂能够达到rac-LA立体选择性控制聚合的目的，并体现出金属催化活性聚合的特征。在此工作的基础上，将继续进行该系列手性配体双金属络合物催化剂的合成和表征，探讨对rac-LA聚合立体选择性影响、聚合反应动力学、立体选择性控制机理、立体选择性最佳反应条件及配体结构、所得聚合物物理性能等研究。

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O643.36

A

1674-6708（2015）147-0052-03

李宇泰，北京65中学社会实践生