大疱性系统性红斑狼疮并发顽固性血小板减少一例

曹灿 王茜 王梦蕾 曾抗 韩凯 熊浩 黎倩 杨磊 李莉

大疱性系统性红斑狼疮并发顽固性血小板减少一例

曹灿 王茜 王梦蕾 曾抗 韩凯 熊浩 黎倩 杨磊 李莉

患者女，40岁，全身水肿1个月。患者于2013年4月无明显诱因出现左侧耳鸣不适伴听力下降，在外院诊断为左耳感音神经性耳聋。给予糖皮质激素类药物治疗（具体不详）后耳鸣闷塞感缓解出院。出院后逐渐出现颜面部轻度水肿，以眼部为主，进行性加重，累积四肢，致行走不便。伴全身乏力、胸闷不适、腹胀、酸痛，以肾区疼痛为主，按压时加重。院外超声提示：双肾结石。2013年6月入我院，以水肿查因收入心内科。体检：全身水肿，以双下肢明显；双侧肾区压痛，右肾叩击痛，余无特殊。辅助检查：血常规血红蛋白97g/L，血小板246×109/L。尿常规白细胞+++，红细胞+。自身抗体定量：抗核抗体（ANA）34.64 U/ml（参考值：0～18 U/ml），抗 ds-DNA 抗体64.39 U/ml（参考值：0～24 U/ml），抗Sm抗体3.04 U/ml（参考值：0～ 20 U/ml）。体液免疫：补体 C3 120 mg/L（参考值：900～1 800 mg/L），补体 C4 20 mg/L（参考值：100 ～ 400 mg/L），总补体（CH50）1.3 U/ml（参考值：23～46 U/ml）。24 h尿蛋白1.33 g（参考值：0～0.14 g/24 h）。胸部CT：双肺炎症，以双肺下叶为主；心包积液，双侧腋窝多发肿大淋巴结；双侧胸腔积液，邻近部分肺组织受压膨胀不全。腹部彩超：肝内囊性病变，右肾实质钙化灶，盆腔积液。颈Ⅳ区淋巴结活检：暂不支持淋巴瘤。骨髓穿刺涂片：粒系、红系、巨核系形态未见异常。骨髓活检：骨髓增生低下。根据临床表现及检查结果，诊断为系统性红斑狼疮（SLE），SLEDAI积分为18分，后转入皮肤科。给予甲泼尼龙40 mg/d、利尿剂治疗后，全身水肿、浆膜腔积液消失，ANA、抗 ds-DNA 抗体定量下降，C3、C4、CH50升高。但出现全身散在水疱，以颈部（图1）、双侧腋下、腹股沟处分布较多，呈簇集性分布，疱壁紧张，疱液澄清，部分融合成大疱，伴有明显瘙痒。无蝶形红斑、盘状红斑、指端碎片状出血等其他狼疮皮肤损害。取疱液查单纯疱疹病毒Ⅰ及ⅡDNA、水痘带状疱疹病毒DNA均阴性。皮损组织病理：表皮下水疱形成，疱内可见液体，内含红细胞、纤维素和中性粒细胞，上皮下血管周围散在慢性炎细胞浸润（图2）；直接免疫荧光：IgG、IgA、IgM、C3 及补体 1q（C1q）线状沉积于基底膜带（BMZ），未见C4以及纤维蛋白（Fib）沉积。诊断为大疱性SLE（BSLE）。治疗：甲泼尼龙加至60 mg/d，雷公藤多甙20 mg每日3次，沙利度胺50 mg每日2次。此后患者于外院行环磷酰胺（累积剂量6.4 g）及氨苯砜治疗后水疱消失，2013年12月复查血常规未见异常。2014年1月，患者出现皮肤瘀斑，再次于我院就诊。体检：四肢散在出血点、瘀斑，压之不退色。口腔黏膜可见出血点、瘀斑。其余心肺查体未见特殊异常。辅助检查：血常规白细胞9.88×109/L，淋巴细胞1.3×109/L，血红蛋白115 g/L，血小板 6×109/L；ANA 12.22 U/ml，抗ds-DNA 抗体 24.09 U/ml，抗 Sm 抗体 1.35U/ml；C3470mg/L，C480mg/L，CH50 32.1 U/ml。24 h尿蛋白0.05 g。腹部超声：盆腔少量积液。骨髓穿刺涂片：血小板形成不良，红系增生明显活跃，粒系成熟障碍。血小板特异性抗体7项（PAKPLUS）均阴性；血小板自身抗体6项（PAKAUTO）：血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa阳性，GPⅠb/Ⅰx阳性，GPⅠa/Ⅱa阳性，余三项均阴性。综合诊断为血小板减少症（自身免疫性、药物性）。

治疗：治疗分为两个阶段，第一阶段针对BSLE（2013-07-08至2014-01-12）：甲泼尼龙60 mg/d静脉滴注每日1次，口服雷公藤多甙20 mg每日3次静脉滴注，沙利度胺50 mg每日2次。后因上述药物治疗疗效欠佳，不能控制症状，于2013-07-30后停用雷公藤多甙、沙利度胺，加用氨苯砜50 mg口服日2次，环磷酰胺0.4 g/d静脉滴注（每疗程环磷酰胺剂量为0.8 g分2 d静脉滴注；前3个疗程间隔15 d，中间3个疗程间隔20 d，后2个疗程间隔30 d，共8个疗程，总累积剂量6.4 g）；2013-12-02将氨苯砜减至50 mg/d口服，甲泼尼龙16 mg/d口服维持治疗。期间给予护胃、补钙、补钾支持治疗。此阶段治疗后，患者全身水疱消失，狼疮病情稳定。第二阶段针对血小板减少（2014-01-14至2014-02-12）：甲泼尼龙0.5 g/d静脉滴注冲击治疗2个疗程，每疗程5～6 d；人免疫球蛋白治疗2个疗程，每疗程5 d，第1个疗程20 g/d静脉滴注，第2个疗程10 g/d静脉滴注；重组人血小板生成素1.5万U/d皮下注射，治疗2个疗程，每疗程7 d；口服环孢素150 mg每日2次（血药浓度维持在141.4～167.8 μg/L），O型血小板输注共3 U。期间给予护胃、补钙、补钾、利尿、护心、防止内出血等支持治疗。治疗期间，血小板计数波动较大，最低值为1×109/L，最高值为181×109/L。甲泼尼龙减量至120 mg/d静脉滴注，停用人免疫球蛋白及重组人血小板生成素后，血小板计数急剧下降，再次冲击治疗后，血小板计数缓慢回升。

［1］陈秋萍,王培光,杨雅骊,等.大疱性系统性红斑狼疮3例及文献复习［J］.临床皮肤科杂志,2008,37（3）:174-176.

［2］刘江波,张学军,王再兴,等.大疱性系统性红斑狼疮患者皮肤基底膜带自身抗体的靶抗原定位研究［J］.中华皮肤科杂志,2000,33（6）:416-417.

［3］管秀好,林俊萍.系统性红斑狼疮合并线状IgA大疱性皮病一例［J］.中华皮肤科杂志,2008,41（1）:50.

［4］Yell JA,Allen J,Wojnarowska F,et al.Bullous systemic lupus erythematosus:revised criteria for diagnosis ［J］.Br J Dermatol,1995,132（6）:921-928.

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.12.020

作者单位：510515广州，南方医科大学南方医院皮肤科（曹灿、王茜、王梦蕾、曾抗、韩凯、熊浩、李莉），病理科（杨磊）

李莉，Email：13318827908@126.com

图1 患者颈部可见簇集性紧张性水疱，部分融合呈大疱

图2 皮损组织病理检查（HE×100） 表皮下水疱形成，疱内可见液体，内含红细胞、纤维素和中性粒细胞，上皮下血管周围散在慢性炎细胞浸润

2015-01-14）

（本文编辑：颜艳）

讨论 SLE的水疱皮损主要有两种类型：BSLE和有水疱的 SLE［1］。BLSE 是 SLE 中较为少见的特殊类型［2］。但一些少见的有水疱的SLE，如SLE合并线状IgA大疱病在皮疹形态上较难与 BSLE 区分［3］。1995 年 Yell等［4］提出的 BSLE 诊断标准沿用至今，建议符合以下3项条件即可诊断为BSLE：①符合SLE的诊断标准，②确诊SLE后并发表皮下水疱或大疱，③DIF或IIF检查发现IgG和（或）IgM、IgA沉积或结合于BMZ。这3条诊断标准可以将BLSE与有水疱的SLE区分。本例患者符合以上诊断标准，可以确诊为BSLE。本例使用环磷酰胺、氨苯砜综合治疗取得良好疗效，但随后出现了严重的血小板减少，使用大剂量糖皮质激素、人免疫球蛋白、重组人血小板生成素、环孢素、血小板血制品等药物联合治疗，疗效一般，可能与两方面因素有关：①随着狼疮病情发展，血液中产生血小板自身抗体，输入的血小板均被破坏，需要用大剂量糖皮质激素、环孢素抑制自身免疫，同时予人免疫球蛋白封闭抗体，药物减量时就会出现血小板下降，但查ANA、抗dsDNA抗体下降，心包及胸腔积液消失，尿蛋白转阴，C3、C4、CH50升高，提示狼疮病情好转，不能完全以狼疮活动解释；②接受环磷酰胺及氨苯砜治疗前，患者骨穿涂片示三系正常，骨髓活检示骨髓增生低下，接受了大量环磷酰胺及氨苯砜治疗后，再次骨穿涂片示血小板形成不良，粒系成熟障碍，可能由于药物加重或造成骨髓抑制，导致血小板下降。但本例患者未行抗心磷脂抗体筛查，不能完全排除抗心磷脂抗体综合征。患者出院前查血常规示血小板80×109/L，有所好转，出院后就诊于当地医院，复查血常规提示血小板再次明显下降，加用长春新碱治疗后效果亦不佳，随后出院。