金水宝延缓老年糖尿病肾病患者肾功能下降的随访研究

顾刘宝 巫海娣 卞茸文 娄青林 欧阳晓俊

金水宝延缓老年糖尿病肾病患者肾功能下降的随访研究

顾刘宝 巫海娣 卞茸文 娄青林 欧阳晓俊

目的 探讨金水宝对糖尿病肾病（DN）患者的肾小球滤过率（GFR）及肾功能进展的影响。 方法

2型糖尿病；糖尿病肾病；金水宝；老年人

我国成人糖尿病患病率高达11.2%［1］，糖尿病肾病（DN）是糖尿病的主要微血管并发症之一，其特征是尿中白蛋白排泄增加，逐渐进展为大量白蛋白尿和血清肌酐水平上升，并最终发生肾功能衰竭，需要透析或肾移植治疗。金水宝主要成分为虫草菌丝，具有抗炎、益肾保肺、调节免疫、治虚损等多种复合功效。现代中医药研究表明，冬虫夏草及其提取物对减少尿蛋白、延缓早期肾损害有较好效果［2-4］；但目前尚较少有以肾小球滤过率（GFR）或肾功能进展作为主要结局指标的临床研究或观察［5］。本研究收集本中心长期随访并应用金水宝治疗的老年DN患者，探讨真实世界医疗实践（Real world practice）中金水宝对老年DN患者的GFR及肾功能进展的影响。

1 对象与方法

1.1 临床资料 本研究为单中心、非随机、对照干预性研究，病例均来源于江苏省老年医院糖尿病中心分阶段糖尿病达标管理（SDTM）项目随访管理的患者。选择SDTM数据库中连续运用金水宝治疗的早期老年DN患者48例，男28例，女20例，年龄60～84岁，平均（67.0±11.2）岁，以及同期参加SDTM项目研究，主要临床资料匹配的非金水宝治疗的108例早期DN患者作为对照，男69例，女39例，年龄60～85岁，平均（65.2±10.8）岁。SDTM项目是一项由糖尿病专科医生、专科护士、营养师等组成的治疗团队实行，以“SDTM网络平台”（www.chinasdtm.com）为管理工具，建立患者健康管理档案，并按照分阶段达标管理流程进行定期随访同时收集记录患者所有一般资料、实验室检查参数、治疗方案和临床终点事件等信息的一项旨在评估真实世界糖尿病医疗模式和实践效果的临床研究［6-7］。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）2型糖尿病诊断符合2013年中国2型糖尿病防治指南［8］的诊断标准；（2）随访时间＞6月，且无随访前后肾功能、尿微量蛋白等关键性指标缺失；（3）基线时尿微量白蛋白阳性（尿微量白蛋白/肌酐＞30 mg/g），基线时肾小球滤过率预估值（eGFR）≥60ml/（min·1.73m2）；（4）年龄≥60岁；（5）均签署知情同意书。排除标准：不愿接受或无法定期跟踪随访、有明显认知障碍及预期寿命＜1年的患者。

1.3 观察指标 所有入选的患者均收集年龄、性别、身高（m）、体质量（kg）、血压（mmHg）、腹围（cm）、臀围（cm）等一般资料；体质量指数（BMI）=体质量/身高2（kg/m2）。实验室检查包括血清空腹血糖（FPG）及餐后血糖（2h-PG）（葡萄糖氧化酶终点法，日立7060全自动分析仪），血脂总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血清肌酐（SCr）（全自动生化分析仪，日立7060全自动分析仪），尿微量白蛋白（拜耳，DCA2000）。eGFR采用CKD-Epidemiology Collaboration（CKD-EPI）公式计算［9］。

1.4 观察终点 本研究的主要观察终点是肾功能进展为CKD3期或以上［eGFR＜60 ml/（min·1.73m2）］，次要终点包括治疗和随访前后SCr、eGFR的变化，以及eGFR下降率的变化，eGFR下降率=（基线eGFR-随访后eGFR）/随访时间。

1.5 统计学方法 所有数据经《SDTM网络平台》导出整理后，应用SPSS 20.0软件包进行统计学分析。计量资料用均数±标准差表示，治疗前后自身比较采用配对资料的t检验，2组间差异比较计量资料采用独立样本t检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验；偏态分布资料以中位数（下四分位数-上四分位数）表示，2组间比较采用非参数检验（Mann-Whitney U秩和检验）。以Cox风险回归模型分析金水宝治疗对主要观察终点即肾功能进展的影响。双侧检验P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线临床特征 本研究共计纳入基线及随访资料完整的早期DN患者156例，以是否接受金水宝治疗分组比较2组患者基线临床特征，结果显示2组间性别、年龄、BMI、血糖、血压、血脂等代谢性指标无统计学差异。基线时2组间的药物使用情况包括胰岛素、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和他汀类药物亦无明显差异。值得注意的是，金水宝治疗组患者在基线时与对照组相比，具有较低的eGFR水平（P＜0.01）。见表1。

表1　金水宝治疗组及对照组基线临床资料比较

2.2 2组患者随访前后主要肾功能指标的变化 本研究所观察患者的平均随访时间为（28.6±16.8）月。金水宝治疗组有3例（6.2%）患者在随访期内进展为CKD3期以上，而对照组累计有20例（18.5%）患者发生肾功能明显下降；金水宝治疗组肾功能进展的发生率显著低于对照组（P=0.046）。对照组患者随访后，SCr水平平均上升了5μmol/L，而eGFR则平均下降了5.3ml/（min·1.73m2）；相反，金水宝治疗组随访后SCr水平平均下降1.8μmol/L，而eGFR几乎维持不变；2组相比差异具有统计学意义（P＜0.01）。未接受金水宝治疗的早期DN患者的年均eGFR下降2.9ml/ （min·1.73 m2），而金水宝治疗组的患者eGFR无明显下降。见表2。

表2　金水宝治疗组与对照组随访前后肾功能变化

2.3 Cox风险回归模型分析 以肾功能是否进展为CKD3期以上为因变量，以是否使用金水宝为自变量，同时纳入各相关变量进行Cox风险回归模型分析。结果表明，在调整年龄、性别、基线血压、HbA1c、eGFR、使用ACEI类药物等主要因素影响之后，使用金水宝是肾功能进展的主要保护因素，RR=0.047（95%CI：0.004～0.507）（表3）。

表3　肾功能进展危险因素的Cox回归模型

3 讨论

目前仍缺乏高质量的循证医学证据说明金水宝可以作为治疗DN的常规用药［5］，但从现有的一些小样本资料和临床观察报告，以及临床使用中的体会来看，金水宝对于DN不失是一种极具有前景的治疗方法。我们的研究结果显示：金水宝治疗组肾功能进展的发生率显著低于对照组；在调整年龄、性别、基线血压、HbA1c、eGFR、使用ACEI类药物等主要因素影响之后，使用金水宝是肾功能进展的主要保护因素。金水宝可以有效延缓老年DN患者的肾功能下降。

本研究的分析数据来源于本中心SDTM项目所收集的真实世界医疗实践中的糖尿病患者。SDTM项目由江苏省老年医学研究所糖尿病防治研究中心于2005年将美国国际糖尿病中心（IDC）的SDM管理模式本土化的产物，是一项系统的基于循证医学证据的管理模式，其本质是以多学科合作为基础，以临床治疗指南为根本，以网络化管理平台为工具，通过团队化、程序化、规范化的管理流程，长期对病人实施跟踪随访，分阶段管理，从而强化治疗达标，减少并发症发生。我们的实践证明SDTM可以改善糖尿病患者的血糖控制，并使患者长期获益［6］。SDTM项目的规范实施，保证了本研究的患者数据来源真实可靠。

目前金水宝及冬虫夏草制剂保护肾脏的机制尚不明确。金水宝胶囊的主要成分是冬虫夏草菌粉，其成分含有腺嘧啶核苷和腺嘌呤核苷，并含有多种微量元素和氨基酸、维生素E、维生素B2、维生素B1等。有学者认为虫草及其有效成分能改善细胞内、外氨基酸的代谢，改善细胞内线粒体呼吸功能，使其能量产生增加，加速病损细胞的修复。经药理实验证明尚有明显的降血脂及促进肝脏和肌肉蛋白合成的作用［3］。临床研究发现金水宝胶囊可以减少或消除糖尿病早期肾病患者尿微量白蛋白［10］，还可以改善DN透析患者的细胞免疫功能［11］。在本课题组既往的研究中曾应用UUO肾脏纤维化模型及体外培养的NRK-52E肾小管上皮细胞作为研究对象，观察冬虫夏草的主要活性成分之一虫草素给药后的肾脏病理变化，并测定纤维化信号通路Smad相关蛋白的表达［12-13］。我们的基础研究说明虫草素有改善肾间质纤维化的作用，可能通过诱导eIF2α磷酸化，抑制TGF-β/Smad信号通路中的关键信号分子——p-Smad2/3表达，减少肾组织胶原和α-SMA表达等途径而改善肾间质纤维化。

本研究表明，在临床实践中，采用金水宝治疗老年DN，与单用西医治疗相比，更能有效保护和稳定肾功能。然而，本研究积累的病例样本量仍较少，观察时间较短，金水宝的远期效果尚有待进一步观察和探讨。我们应当争取开展高质量、大样本、随机、双盲对照试验，从而进一步证实金水宝能有效治疗DN。

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Protective effects of Jinshuibao on renal function decline in elderly patients with early-stage diabetic nephology

GU Liu-bao，WU Hai-di，BIAN Rong-wen，LOU Qing-ling，OUYANGXiao-jun.Centerfor DiabetesCare，Education and Research，Jiangsu Province Hospital ofGeriatrics，Nanjing 210024，China

Objective To investigate the effect of Jinshuibao on renal function decline in the patients with earlystage diabetic nephology. Methods Forty-eight patients treated with Jinshuibao were included in the study，who particitpated in the Staged Diabetes Targeting Management（SDTM）project in Nanjing，while 108 individuals without the medication of Jinshuibao during the same period were enrolled as control.Themajor endpoint of the study was the incidence of CKD 3（eGFR＜60 ml/min/1.73 m2）.Multivariate Cox regression analysis was used to investigate the effect of Jinshuibao on the progression of kidney disease. Resu lts During the follow-up of28.6±16.8months，3（6.2%）patients developed to the defined renalendpoint in the Jinshuibao-treated group and 20（18.5%）subjects in the controlgroup（P= 0.046）.Multivariate analysis revealed that treatment with Jinshuibao was an indepent protective factor to renal disease progression（RR：0.047，95%CI0.004-0.507），after adjusting for age，sex，blood pressure，HbA1c，eGFR and usage of ACEIor ARB. Conclusions Jinshuibao effectively ameliorate renal disease progression in diabetic patients，and itmay be useful for therapeutic intervention in diabetic nephology.

type 2 diabetesmellitus；diabetic nephology；Jinshuibao；aged

R 587.2

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.012

2015-05-26）

国家自然科学基金（71373132）

210024 江苏省南京市，江苏省老年医院糖尿病防治研究中心

卞茸文，bianrw@126.com

收集江苏省老年医院糖尿病中心分阶段糖尿病达标管理（SDTM）项目随访管理数据库中连续运用金水宝治疗的早期老年DN患者48例，以同期参加SDTM项目研究，主要临床资料匹配的非金水宝治疗的108例老年DN患者作为对照。主要观察肾功能进展为CKD3期或以上，肾小球滤过率预估值（eGFR）＜60 m l/（min·1.73 m2）的发生率，并以Cox风险回归模型分析金水宝治疗对肾功能进展的影响。 结果 本研究所观察患者的平均随访时间为（28.6±16.8）月。金水宝治疗组有3例（6.2%）患者在随访期内进展为CKD3期以上，而对照组累计有20例（18.5%）患者发生肾功能明显下降；金水宝治疗组肾功能进展的发生率显著低于对照组（P=0.046）。在调整年龄、性别、基线血压、HbA1c、eGFR、使用ACEI类药物等主要因素影响之后，使用金水宝是肾功能进展的主要保护因素，RR=0.047（95%CI：0.004～0.507）。 结论 金水宝可以有效延缓老年DN患者的肾功能下降，对于DN可能是一种具有前景的治疗方法。