超说明书用药不等于滥用药

本刊记者 许方霄

“目前，我国常用的三千多种化学药当中，有相当一部分是根据医生的临床经验在使用，容易造成临床的不安全。”针对医院中普遍发生的超说明书用药问题，亚宝药业董事长任武贤显得不无担忧。的确，超说明书用药在临床实践中十分常见，甚至对于医生来说，这是不可避免的。为了规范这一行为，2010 年3 月18日，广东省药学会在《药品未注册用法专家共识》（粤药会〔2010〕8 号）中指出，超说明书用药是合法且需要规范管理的用药行为，随后又陆续印发了关于超说明书用药的多份文件。近日，广东省药学会组织了几家医疗机构编写了《超药品说明书用药目录（2015 年版）》。为何超说明书用药能长期引起业内人士的关注？超说明书用药到底合理不合理？超说明书用药与滥用药之间又有何联系？带着这些问题，记者采访了首都医科大学附属北京天坛医院药剂科的徐蓓博士。

超说明书用药是因为说明书有滞后性

提到药品说明书的发展历程，徐蓓博士说，在药品还没有说明书的时代，那时的医学被称为经验医学，医生们就是凭借自己的医学经验为患者用药。虽然在现在看来，经验医学时期的医生们的行为有点“草菅人命”的意味，但不可否认，现在很多药物的药效发现就是根据前人的经验而来。“也许是医生当时给错药了，也可能是突发奇想，虽然当时的原因我们已经不得而知，但最终的结果是在临床实践时发现治疗某种病的药还能治疗另一种病。”徐蓓博士说。

随着医学的发展，开发药的流程也变得更加严格和复杂，必须经过对细胞、药理、分子等体外实验的研究；然后再进行体内实验，观察药物对动物是否有效，安全性如何；临床前还得做大的动物如毕格狗的实验。徐蓓博士明确地说：“完成这一系列研究觉得有效而且安全之后，制药厂商才能报FDA 审批，待审批通过以后，才能在人体上做实验。”

由于药品说明书是FDA 在规范了药品研发以后形成的具有法律效力的文件，所以药品说明书也就成为处理医疗纠纷的主要法律文件，属于法律规定的临床用药常规，具有明确的法律效力。从法律层面来说，临床医师应按说明书用药，否则有一定法律风险，并将可能承担相应的法律后果。徐蓓博士坦言，即便超说明书用药可能会给医生招来麻烦，但超说明书用法在临床中仍然非常常见。为何明知超说明书用药有可能会引火上身，医生们却仍然坚持超说明书用药？“因为药品说明书具有滞后性，而医生的天职首先是治病救人。”徐蓓博士指出，任何一个国家，如果想修改药品说明书，过程比较复杂，需要按照一定程序进行，只有通过FDA 审批才能对其进行修改。“更何况，基于当前评审药品存在大量积压的现状，无论是等候时间还是经济花费，修改说明书付出的代价都是巨大的。”所以，临床上发现已经可以超说明书用药的药品，虽然说明书在很长一段时间都得不到修改，但为了治病救人，医生们也只有“铤而走险”了。

超说明书用药不一定是滥用药

既然药品说明书是具有法律效力的，那么超说明书用药，是不是就是不合法的行为？超说明书用药是不是就是滥用药？对此，徐蓓博士表示，对于超说明书用药是否合理的判断很混乱，没有任何组织可以对此作出准确的界定。徐蓓博士说，滥用药就是不合理用药，它与超说明书用药之间存在交叉部分，但是超说明书用药不一定就是滥用药。“可能有一部分超药品说明书用药也会存在不合理的地方，但不合理用药不一定是超说明书用药。”徐蓓博士强调，超说明书用药是从患者的利益出发和考虑的，如果超说明书用药没有任何证据支持的用药，那就是不合理用药。

徐蓓博士表示，自己也多次遇到超说明书用药的情况。“曾有一位妇产科主任和我说起，阿司匹林可以用于进行人工辅助生殖技术。”徐蓓博士说，虽然也有一些文献报道，对于那些子宫内膜薄的病人来说，阿司匹林可以影响子宫血液、改善子宫血流、促进子宫发育，从而提高胚胎着床的效果，提高成功率，但由于目前还没有确凿的证据支持，所以阿司匹林在人工辅助生殖技术方面的效果到底如何还不得而知。此外，徐蓓博士在做处方点评的时候，看到一张患慢性硬膜下血肿的患者的处方，其中有一种阿托伐他汀的药。“这是一种降脂药，但在处方上并没有该患者血脂高的记录，当时我以为是医生的漏诊。”但在和医生交流后，徐蓓博士才得知，这个处方并没有问题。“医生说，当前有报道阿托伐他汀在治疗慢性硬膜下血肿这种疾病上是有效的，而且目前正在进行大规模临床实验。”

徐蓓博士说：“超说明书用药的证据就像病理诊断癌症一样，恶性和良性的区分并不是那么明显，它们之间呈现一个梯度的变化，合理与否还是比较难区分的，尤其是在证据比较少的情况下，要想判断超说明书用药合不合理，必须查阅专业书籍、文献发布等相关证据。”

超说明书用药是医生必备技能

徐蓓博士介绍，超说明书用药大致分为四种，包括适应证、给药剂量、给药人群和给药途径等与药品说明书不同的用法。徐蓓博士说，超说明书用药大多都是在临床中发现的。“比如伟哥，它最初是治疗心脏病的药，但它在临床上治疗心脏病的效果并不是很好，而有医生发现，它对病人存在勃起的副作用，于是他就提出将伟哥用于治疗阳痿的想法。”徐蓓博士说，与此相似的药品还有很多，如甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是一种抗肿瘤药物，但如今临床上将其广泛用于治疗类风湿疾病。

此外，在给药途径的改变上，徐蓓博士以自己的工作为例。“比如血脑屏障问题，万古霉素是治疗MRSA（耐药金黄色葡萄球菌感染）的标准药物，而一般来说，在神外手术后，必须要增强药物在血脑内的浓度，于是专家们会采取鞘内给药或脑血内给药的方式——直接将药物打到脑子里面，增强药量，使药物在脑子里循环。”她详细解释道，“如果正常途径给药，药透过得少，则可能会产生耐药和疗效不佳，而直接打到脑子里去，增加药物的浓度，本来可能有一些耐药的细菌，在增强药物浓度后可能就把它杀灭了。”徐蓓博士说，在神外手术后，专家一般都会选择万古霉素来治疗，并且会选择给患者使用鞘内给药的方式。“虽然科研性的证据比较少，但是专家们的普遍认为还是很有必要的。但说实话，鞘内给药是没有什么比较好的证据的，也就是经验使用。”徐蓓博士补充道。

徐蓓博士表示，自己整理过很多说明书的用法，发现超说明书用药在肿瘤科和儿科比较集中。她指出，其实很多抗肿瘤药物的机制是共同的，所以对肺癌有效的药物可能对结肠癌、血液系的肿瘤也是很有效的，但是说明书中却没有明确标明。“如果要修改说明书的话，又得从临床实验重新做。”徐蓓博士说道。而儿童用药的剂量很多情况下是医生根据自己的经验摸索的。“由于儿童药本身就很少，加之大部分说明书都不规定儿童的剂量，如果按照说明书用药，那么儿童生了病以后，基本上就是无药可用的状况。”

“合理的超说明书用药是一位医生的必备的技能。”徐蓓博士认为，超药品说明书在临床上很常见，也是不能避免的，如果在临床上完全按照说明书用药，则很难达到医疗的目的。“合理的超说明书用药很必要。”徐蓓博士说，“如果完全按照说明书用药，则会出现两点弊端，第一，会导致学科发展的停滞；第二，病人的治疗权益也会受到影响。”

医生超说明书用药不应受限制

FDA 明确表示，不强迫医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法。“超说明书用药在美国是没有人禁止的，也没有人去管，但是在目的上有严格要求：一是不能以人体作为实验目的，必须出于对患者的治疗和受益的考虑；二是不能是商业的行为；三是患者要知情同意。”徐蓓博士说道。

一般来说，FDA 管不了医生用药，它只负责审批制药厂商申请的材料。“在美国，医生是可以推广超说明书用药的，但是制药厂商却不能这么做。”徐蓓博士说，以甲氨蝶呤为例，虽然在临床上治疗类风湿是很常见的用法，但是制药厂商却不可以推广超药品说明书用药。“说明书上没有明确标明的，制药厂商是不能和医生或患者宣传，例如说‘我这个药对治疗类风湿有奇效，你们都来用’这种话，在这方面是有相关的法律规定的。”对于目前尚不完善的超说明书用药目录，徐蓓博士略显无奈，但她说：“要想把目录做全面还是很困难的，毕竟它在不停地变化。即使美国这个各学科发展都很权威的国家，至今也没有发布一个完整的目录，这其中也是有原因的。”

“用药指南”是各个学会根据临床证据来制定的，但在多个场合听到不同的医生表示，遵循“用药指南”是身为医生的基本技能，但是真正的好医生应该是凌驾于“用药指南”之上的。“因为病人每个不同个体之间是有差异的，根据不同的个体选择不同的药物，而说明书只是一个很小的基础，超说明书能丰富临床用药的范围，如果绝对限制是绝对不行的。”徐蓓博士说，超说明书用药应该是医生的权利之一，应该得到法律的允许。“我国在超药品说明书方面，应该和美国一样，医生不应受到限制，虽然有风险，但是凭借医生的知识和水平，是否对患者使用超药品说明书，他们还是有能力做出界定和权衡的。”

徐蓓博士说，在中国对于医生来说，超说明书用药在法律上存在一定的用药风险。如今医患关系也比较紧张，如果用不好的话，可能会造成医生的法律责任。因此，为了保障医生和患者之间的利益，在当前临床对超药品说明书目录存在需求巨大之际，至少能出现一些关于用法的相关报道，将目前对于用法的循证医学的证据进行归纳，为医生们提供临床用药的参考。“法律对超药品说明书用药应该有一个更加宽容和许可的态度，至少应该有一个容许的度。”徐蓓博士强调。