肝衰竭的研究进展
2015-10-28宁更献李力杜婧等
宁更献 李力 杜婧等
[摘要] 肝衰竭是一组多种原因导致的肝脏严重损害的临床症候群,预后极差。其发病机制因病因的不同而异,而细胞因子在肝衰竭发病过程中的作用越来越受到各方学者与专家的重视,国内外对于细胞因子的研究也取得了很大进展。本文重点介绍了肝衰竭的发病机制及细胞因子在肝衰竭发病中的作用,并且提出了肝衰竭治疗的相关问题,对其发展前景进行探讨。
[关键词] 肝衰竭;细胞因子;研究进展
[中图分类号] R575.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210(2015)09(c)-0042-05
[Abstract] Hepatic failure is a clinical syndrome characterized by serious liver damages. It can results from a variety of causes, and the prognosis is usually poor. Its pathogenesis is different because of different disease, scholars and experts pay more and more attention to the role of the cell factor in the process of hepatic failure. They also make huge progress on the study of cytokines at home and abroad. This review focuses on the mechanism of hepatic failure and the role of the cytokines in the process of hepatic failure, and put forward the related issues of hepatic failure treatment, discusses its development prospect.
[Key words] Hepatic failure; Cytokine; Research progress
肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害,导致其合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿,出现以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征,是肝病中最重要的一种类型。肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群,且病死率极高,肝衰竭患者的预后差,往往取决于病因、发病年龄以及病程等多种因素。
国内外众多专家学者对肝衰竭的定义、发病机制、诊断、分类、治疗进行了多年的研究,并取得了丰硕的成果。继2005年美国肝病学会率先发布了对急性肝衰竭的处理建议后,我国在2006年由中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组共同发布了《肝衰竭诊疗指南》[1],将肝衰竭分为急性、亚急性、慢加急以及慢性肝衰竭。到2009年,亚太肝脏研究协会(APASL)推出了慢加急性肝衰竭共识[2],到2011年,美国肝病研究学会(AASLD)发布了急性肝衰竭指南更新[3]。到2012年我国根据国内外最新研究成果,中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组再次更新了我国肝衰竭指南,推出了《肝衰竭诊治指南(2012年版)》[4]。
1 肝衰竭的发病机制
肝衰竭的发病机制十分复杂,受多种因素影响,具体机制目前尚未完全明确。20世纪60年代末,Almeida提出Arthus学说,认为免疫复合物在肝衰竭发生过程中发挥着重要作用。在肝炎病毒抗原的刺激下,机体可产生大量抗体与抗原结合形成免疫复合物并沉积于肝脏,激活补体、招募中性粒细胞,从而引起肝脏局部炎性反应,损害肝脏微循环,导致肝组织局部缺血性坏死。1988年,Muto等[5]发现肝衰竭患者血中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素(IL)-1明显增高,并与其预后有明显的关系;1993年,Ogasawara等[6]发现用鼠抗Fas单克隆抗体处理后,90%以上小鼠在12 h死亡,病理检查发现大量肝细胞凋亡。
目前对于肝衰竭发生机制的认识主要包括以下两个方面:一、各种因素对肝细胞的直接损伤。大量临床研究表明肝炎病毒感染,特别是肝炎病毒重叠感染或混合感染,以及变异株的感染与肝衰竭的发生密切相关。在我国,引起肝衰竭的首要致病因素为乙型肝炎病毒(80%~85%)[7]。其次为药物和肝毒性物质,如酒精、化学制剂等。二、免疫损伤机制。肝衰竭患者的肝组织病理切片表现为肝细胞大量坏死,同时还存在炎症细胞的浸润和微循环障碍。细胞因子或内毒素等介导的免疫损伤可造成不同程度的肝细胞坏死,这提示免疫损伤、内毒素血症损伤、缺血缺氧损伤在肝衰竭过程中发挥了重要作用。
1.1 固有免疫系统功能紊乱
固有免疫在急性、亚急性和慢加急性肝衰竭的发生发展过程中发挥着主要作用。固有免疫系统受到病原刺激,可产生一种非病原特异性的炎性反应,其主要效应细胞是吞噬细胞,如巨噬细胞、中性粒细胞和单核细胞,在肝内则为Kupffer细胞。Kupffer细胞占人体组织巨噬细胞的80%~90%,许多数据表明,在肝脏疾病中,发生功能紊乱的免疫细胞主要为Kupffer细胞。在健康的肝脏中,Kupffer细胞发挥着多种作用:大量Kupffer参与血红蛋白的降解,吞噬细菌和损伤的细胞,作为抗原提呈细胞,清除毒素(如酒精)等等[8-9]。Kupffer细胞,尤其是活化的Kupffer细胞,还可与免疫细胞、星状细胞等发生相互作用。
1.1.1 Kupffer细胞的作用 Kupffer细胞可被多种刺激物活化,脂多糖(LPS)、细菌内毒素、病毒RNA和坏死细胞等刺激物可与Toll样受体(TLRs)结合,激活Kupffer细胞成为M1促炎巨噬细胞[8-17]。活化的Kupffer细胞可产生大量炎症递质,如细胞因子、趋化因子、氧自由基、类花生酸、溶酶体酶及蛋白水解酶[5-6,10],导致肝细胞的大量凋亡和坏死。另外,Kupffer细胞可被抑炎细胞因子如IL-4、IL-10等活化,分化为M2表型的巨噬细胞[18]。这种M2型巨噬细胞主要发挥转化生长因子β(TGF-β)介导抗炎效应[19],这提示Kupffer细胞具有重要的免疫调节功能,在肝衰竭的发生过程中,Kupffer细胞的功能紊乱可能发挥了重要作用。
1.1.2 免疫活化状态 有证据表明肝硬化时,固有免疫系统处于功能障碍和低应答状态,这一现象被称为免疫麻痹[12,18]。近期有研究表明ACLF患者也处于免疫麻痹状态[17],但这一现象仍存在争议,目前大部分的实验数据仍倾向于认为慢性肝病患者的固有免疫系统处于过度活化状态,从而产生过多的有害物质(如自由基),导致肝实质损害。对健康大鼠和Kupffer细胞减灭大鼠均分别进行肝脏部分切除、LPS刺激以及酒精和对乙酰氨基酚诱导肝损伤后,Kupffer细胞减灭的大鼠肝脏损伤程度显著降低[9,20-24]。并且,进展期肝硬化患者TNF-α水平明显升高,进一步提示了免疫系统的活化状态[19]。另一方面,临床数据显示此时活化的免疫细胞呈现功能紊乱、麻痹和无能的状态,使患者易患各种感染。在慢加急性肝衰竭(ACLF)时,这种固有免疫过度活化但免疫细胞功能紊乱的情况更为严重,导致全身炎症反应综合征(SIRS)的加重和代偿性抗炎反应综合征(CARS)缺陷,这种现象在文献中被称为免疫不协调[19-20]。
1.2 细胞因子的作用
细胞因子在肝衰竭过程中的作用越来越受到各方学者与专家的重视。细胞因子参与肝衰竭的发生机制主要包括以下两种:第一,参与肝衰竭、肝细胞坏死发生过程;第二,参与构成抑制肝细胞再生的细胞外环境,导致肝衰竭时肝细胞再生障碍。2009年亚太地区肝病会议上专家组一致认为,炎症细胞因子失衡是影响慢加急性肝衰竭的机制之一。因此,调节细胞炎症因子的平衡从而抑制细胞炎性反应,成为一种肝衰竭治疗的新途径,以期降低肝衰竭患者病死率。
细胞因子是一些大分子多肽,由活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌,可介导和调节免疫。体内各种细胞因子根据功能可以大致分为促炎细胞因子和抗炎细胞因子,细胞因子不仅是肝细胞坏死过程的主要因素,还与肝衰竭时肝细胞再生障碍有关。目前资料表明,一些促炎因子(如IL-1、IL-6、IL-17、IL-18、TNF-α)和抑炎因子(如IL-4、IL-10、IL-13)的失衡与肝衰竭发生时免疫功能的紊乱有直接的关系,可能在肝衰竭的发生过程中发挥着重要作用[20]。肝脏损伤时,Kupffer细胞可反应性释放炎症细胞因子,招募白细胞进入肝微血管系统和肝实质[24-25],随后进一步导致氧化应激、蛋白水解酶的产生,进一步加重肝脏疾病时肝细胞的凋亡和坏死。
所有促炎细胞因子中,TNF-α是研究最为深入的。TNF-α是一类重要的细胞因子,由活化的巨噬细胞和T细胞产生,具有广谱生理和病理效应,在炎性反应和细胞免疫应答中发挥关键的作用。低水平的TNF-α可促进肝细胞的再生与减缓肝细胞的凋亡,而高水平的TNF-α不仅可诱导肝细胞加速凋亡而且可导致肝细胞坏死。受到病原刺激后,TNF-α首先释放,而且研究表明TNF-α与所有严重肝损伤均有相关性[26],TNF-α的水平和肝衰竭的严重程度呈正相关。
IL-6主要由单核巨噬细胞及活化的T细胞分泌。IL-6对肝细胞的调节有双重性,IL-6在短期增加表现为促进肝组织再生和修复,IL-6长期增加可诱导毒性T细胞增殖分化,加重肝脏组织的坏死。现有的资料也已证实,IL-6在血清中的水平与肝细胞的坏死程度相关[19]。
IL-10主要由辅助性T细胞(helperTcell)Th2细胞产生,其主要的作用机制是有效抑制辅助性T细胞Th1的细胞活性,减少TNF-α、IL-6等促炎细胞因子的表达生成,降低局部的细胞因子水平,从而抑制肝内粒细胞介导的炎性反应,减轻肝细胞的损伤。因此,IL-10是机体的抗炎因子和免疫抑制因子。
IL-18是一种由活化的单核巨噬细胞和树突细胞产生的细胞因子,具有诱导辅助性T细胞核自然杀伤性细胞(NK)产生γ干扰素(IFN-γ),目前在临床上对IL-18的应用研究较少,IL-10作为IL-18的拮抗因子,可减轻炎症,用于护肝治疗。应用人工肝治疗后,IL-18在慢性重症乙型肝炎中的浓度下降,肝功能各个酶指标有所好转。
IFN-γ是一种重要的免疫调节性细胞因子,由NK细胞和活化的T淋巴细胞生产,具有诱导MHCⅠ类抗原和MHCⅡ类抗原的表达、刺激TNF-α产生的重要作用。
1.3 微循环障碍与门静脉高压
各类慢性肝病患者皆存在不同程度的肝脏微循环障碍,IHVR(肝内血流阻力)部分是静态的,部分是动态的[27]。这可能是由于肝窦内微循环系统的特点造成的。出现血管血栓、Disse间隙胶原沉积以及再生结节可以导致静态阻力。但应用血管活性物质可部分减轻门静脉压力[28-30],这表明肝脏微循环障碍的形成因素还包括动态阻力。研究表明形成这种动态阻力的因素主要包括一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)及肝星状细胞[22]。
NO由两种酶产生:一种为诱导型一氧化氮合成酶——iNos,另一种为内皮构成型一氧化氮合成酶——eNOS,门脉高压时肠系膜动脉可过表达eNOS[31-33]。肝星状细胞是肝窦的收缩因素,正常肝脏中,形状细胞为静止的储脂细胞,但肝脏损伤时,它们活化增殖成为肝脏的肌成纤维细胞。这些肌成纤维细胞通过产生胞质成分和平滑肌蛋白而发挥收缩活性[34]。另外,肝窦内皮细胞在肝脏损伤时的微血管功能紊乱中也发挥着重要作用。肝窦内皮细胞可产生多种血管活性物质,如NO和ET-1,活化的肝窦内皮细胞还具有促炎、促黏附和促凝血的作用[20]。ACLF时,通过Kupffer细胞和星状细胞之间的密切的相互作用,这种血管舒缩障碍越发加重,可能进一步促进肝细胞损伤和门脉高压的加重。ET-1可能是最重要的肝脏血管收缩剂,直接与血管活性物质的产生有关,如NO和CO[25]。ET-1可由肝窦内皮细胞、Kupffer细胞和星状细胞产生[30]。在疾病的不同阶段均有血浆ET-1浓度的升高,如失血性休克、内毒素血症和多种微生物败血症[27,35]。另外,动物模型中,肝脏长期暴露于内毒素也可加重ET-1介导的微循环障碍。
慢性肝病患者表现为高动力循环状态,内脏动脉血管舒张,内脏充血,门静脉灌注增加。肝衰竭患者往往表现为更严重的高动力循环状态,心输出量增加,周围循环充血且低应答,平均动脉压下降,内脏血管充血,门静脉高压,甚至导致肾灌注不足。更进一步,肾素血管紧张素Ⅱ醛固酮途径激活,抗利尿激素分泌增多,导致水钠潴留[32]。急性肝衰竭时,急性和大片肝脏坏死释放大量氨、丙氨酸、乳酸及促炎细胞因子。另外,大量细胞内物质释放,如DNA、RNA以及细胞骨架碎片可能导致蛋白聚合作用,破坏血液的层流,改变微循环中的营养物质交换。事实上,越来越多的证据表明,机体的高动力循环可能是由于细胞因子活化内皮,内皮释放过多的内皮来源的NO所致[36]。
感染作为一种慢性肝病基础上的急性事件,常常是肝衰竭的重要诱因。胃肠道细菌易位是肝硬化患者危及生命的感染最重要的来源,如自发性细菌性腹膜炎。在ACLF模型中,发生肠道细菌易位的大鼠显示内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达上调,且与循环TNF-α水平和肝内微循环障碍的严重程度相关[37]。另外,细菌易位可以诱导或保持之前提及的免疫活化状态[38],进一步加重肝脏的损伤。
肝脏微循环障碍及门静脉高压,使血液难以进出肝脏,使得肝细胞营养供应不足,保肝药物难以进入肝脏发挥作用,代谢废物难以排出而滞留于肝脏,从而进一步加重肝细胞损伤,损伤的肝脏进一步释放血管活性物质和各种细胞因子,形成恶性循环,导致肝脏进行性损伤,启动多器官功能衰竭甚至危及生命。
2 肝衰竭的治疗
随着医学的进步以及人们对于肝衰竭发病机制的进一步认识,各种肝脏支持治疗应运而生,如肝细胞移植、人工肝支持系统等。严密监护、预防感染,同时给予必要的器官支持治疗,有利于肝脏功能的恢复,或争取时间以获得供肝。
2.1 病因治疗
所有的肝衰竭患者应明确病因,并给予必要的病因特异性治疗,如能治疗及时,在某些情况下病因特异性治疗可逆转肝衰竭病情,使得病情恢复。
2.2 营养支持治疗
营养不良在肝衰竭患者中比较多见,且影响患者的预后。肝衰竭患者饮食差,不能提供机体的营养要求,食物吸收利用受限,肠道蛋白丢失、肝脏合成功能减退、患者处于高代谢状态等均是肝衰竭患者常见的情况。
2.3 人工肝治疗
在肝衰竭的治疗中,病因治疗、对症支持治疗多不能代偿肝细胞功能,因此需要应用其他支持手段暂时辅助或替代严重病变的肝脏,以期待肝细胞再生而康复,或等待供肝行肝脏移植。近年来,通过血液净化技术如:血液灌流、血液滤过、血浆置换等治疗方法清除血液中毒素与细胞因子是临床治疗中普遍采取的方法。研究表明持续床旁血液净化,可有效降低血尿素氮、肌酐水平,增加患者尿量,有效改善酸碱平衡、电解质紊乱,减轻脑水肿;血浆置换、血液灌流可使血胆红素、血氨、内毒素及细胞因子水平明显降低,对肝衰竭患者早期或中期的好转率及治愈率有一定的作用。
2.4 肝移植
患者经积极内科和人工肝治疗,如果病情难以控制,坏死肝脏难以再生,那么肝脏移植目前是挽救患者生命的唯一有效手段[39]。但是,由于供体缺乏,手术复杂加之术后需长期使用免疫抑制剂,肝移植的发展受到一定限制。针对肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效的药物和手段,患者的预后往往取决于病情的严重程度以及器官衰竭的多少,并且即使已经出现肝细胞再生的患者,仍易于出现多种并发症以及多脏器功能衰竭,因此,内科治疗强调早期诊断、早期治疗,针对不同病因采取相应的综合治疗措施,并积极防治各种并发症。
3 结语和展望
肝衰竭的内科治疗是综合支持治疗,在一些研究中证实肝脏支持治疗是有效的[40-42],尽管措施种类繁多,但多数缺乏严格循证学依据。然而由于肝衰竭发病机制的复杂性,仍有待进一步研究,探索应用多种方法的综合治疗仍然是未来肝衰竭治疗的研究方向。细胞因子风暴在肝衰竭发生、发展中具有十分重要的作用,基于细胞因子的研究,将有助于肝衰竭早期诊断、病情分析和个体化治疗水平的提高。所以,在肝衰竭患者的疾病转归过程中,检测相关细胞因子的水平以预测预后情况,评价治疗效果,研究可以调节细胞因子的药物以提升肝衰竭患者的治愈率具有良好的前景。
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(收稿日期:2015-04-28 本文编辑:张瑜杰)