1例高血压合并非ST段抬高型心肌梗死心力衰竭用药干预和分析

2015-10-26张谦李岩匡武张彦丽

中国药业 2015年24期

关键词：单硝酸山梨缓释片

张谦，李岩，匡武，张彦丽

（北京中医药大学东方医院，北京100078）

1例高血压合并非ST段抬高型心肌梗死心力衰竭用药干预和分析

张谦，李岩，匡武，张彦丽

（北京中医药大学东方医院，北京100078）

目的探讨药师在临床治疗团队中的作用。方法药师参与心内科1例高血压合并非ST段抬高型心肌梗死心力衰竭患者的治疗，并对其合理用药进行分析和干预。结果药师在优化利尿剂、他汀类药物和β-受体阻滞剂的选择、强化实施心力衰竭“金三角”治疗方案、干预硝酸酯类药物重复应用、倡导遵照优化药品说明书用药、关注患者的个体化治疗等方面起到了一定作用。结论药师参与临床治疗团队有利于保障患者用药安全，药师应为临床治疗团队中不可或缺的一部分。

药师；心力衰竭；用药干预和分析；治疗团队

心力衰竭（HF，简称心衰）是一种复杂的临床症候群，多出现在各种心脏疾病的终末阶段，正在成为21世纪最重要的心血管病症［1-2］。心衰的主要发病机制，一是心肌死亡（坏死、凋亡、自噬等）如急性心肌梗死、重症心肌炎等的发生，二是神经内分泌系统过度激活所致的系统反应，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统过度兴奋起着主要作用，切断这2个关键过程是心衰有效预防和治疗的基础［3-4］。现结合我院1例高血压合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、非ST段抬高型心肌梗死心衰患者的治疗过程，分析各疾病之间的相互影响和关联性，现报道如下。

1　病例资料

患者，女，75岁，因间断胸闷、胸痛2年，加重1 d入院。2年前活动中出现胸闷、胸痛，休息10min后可缓解，未重视，未诊治。2年间，经常于活动中出现胸闷胸痛，每次持续几分钟至10min，休息或含服硝酸甘油后可缓解。2个月前，无明显诱因出现胸闷胸痛，程度较前加重，持续约2 h，无大汗出，于外院就诊，考虑为“急性心肌梗死（AMI）”，并行冠状动脉造影（CAG）检查，示“三支病变”，建议搭桥治疗。因心功能较差未搭桥，于家中休养。1 d前无明显诱因再次发作胸闷胸痛，持续约1 h后缓解，无大汗出，遂由急救车收入我院心血管内科。入院时见轻微胸闷，较前缓解，无胸痛，无喘憋气促，无心慌汗出，可平卧，乏力，口淡无味，略感口干，纳差，眠尚可，二便可。体温（T）35.8℃，脉搏（P）78次/分，呼吸（R）20次/分，血压（BP）151/81mmHg，心电图示窦性心律，心率（HR）77次/分，下壁前壁导联T波倒置，NT-pro-BNP 6 890 pg/mL。患者主诉有胸闷喘憋，听诊右肺罗音。入院诊断为心力衰竭，心功能Ⅳ级，冠心病，非ST段抬高型心肌梗死，高血压2级（极高危组），青光眼术后。予呋塞米20mg入壶，每日1次，利尿；同时口服氯化钾缓释片1 g，每日3次。患者冠心病，高血压2级，应用阿司匹林肠溶片0.1 g，每日1次；替格瑞洛90mg，每日2次；阿托伐他汀钙片10mg，每日1次；酒石酸美托洛尔片25mg，每日2次；福辛普利钠片10 mg，每日1次。患者心电图广泛导联ST段压低，口服硝酸甘油后缓解，考虑与心肌缺血有关，予单硝酸异山梨酯注射液40mg泵入，同时口服单硝酸异山梨酯缓释片40mg，考虑其疗程较短，晚间予单硝酸异山梨酯片20mg，每晚1次，扩冠，减轻心脏前后负荷。

2　用药干预和分析

2.1利尿剂的优化选择

患者胸闷喘憋，心衰症状明显，右肺罗音，医嘱呋塞米20mg，每日1次入壶。心衰治疗上，所有有体液潴留证据的心衰患者均应给予利尿剂，指南推荐的袢利尿剂为呋塞米和托拉塞米。在2种利尿剂的选择上，药师给予如下建议：相对于托拉塞米，呋塞米有导致耳鸣、听力下降或暂时性耳聋的风险，这与其能引起内耳淋巴液电解质成分改变或与耳蜗管内基底膜上的毛细胞受损有关［5］。托拉塞米为新一代高效袢利尿剂，利尿作用强大且持久，具醛固酮拮抗作用，双重排钠，相对保钾，耳毒性低，长期应用不易产生利尿抵抗，为顽固性心衰的一线用药［6］。药师认为，托拉塞米独具的醛固酮拮抗作用非常适用于老年心衰患者，其相对保钾作用，更不易引发老年耳聋、耳鸣等不良反应。药师建议将呋塞米注射液改为托拉塞米注射液，医生采纳。

2.2袢利尿剂的应用和补钾

患者入院时水肿，应用袢利尿剂，并予氯化钾缓释片（1 g，每日3次，口服）预防低血钾。缓释片为氯化钾临床新剂型，缓释辅料能使片中氯化钾在胃肠道中缓慢均匀释放，从而稳定血钾浓度，避免血钾过高；缓释剂型能延长药效，提高生物利用度。我院心内科应用袢利尿剂常规给予氯化钾缓释片1 g、每日3次预防低血钾。药师就此问题多次与医生沟通，并予以干预，因为我院使用的氯化钾缓释片（商品名补达秀）药品说明书中提示：成人1次1 g，早晚各1次。医生认为成人每日常规需钾量为3～4 g，故1次1 g，每日3次更合理。后查阅书籍，成人每日需钾量确为0.4mmol/kg，即3～4 g/d。肾脏为主要排钾器官，肾脏对钾的排泄方式为多摄多排，少摄少排，不摄也排［1］。世界卫生组织（WHO）发布的1份钾盐摄取指南中也提到，建议成人每日钾元素摄取量应至少3 510mg。药师赞同每日补钾3～4 g的观点，但考虑为非禁食患者，钾元素可从食物来源中获取，且患者目前服有血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物，有一定保钾作用，推荐按说明书用药。医生表示理解，但未修改医嘱，解释为氯化钾缓释片每日3次给药为科里常规治疗方法，一直未发生高钾不良反应；再则，患者住院期间血钾监测为常规，一般每隔3天1次，也能保证及时发现血钾异常，及时处理。

2.3单硝酸异山梨酯注射液与口服片剂的重复应用

患者曾外院就诊，考虑AMI，并行CAG检查，提示“三支病变”。入院后给予单硝酸异山梨酯注射液40mg泵入扩冠，同时给予单硝酸异山梨酯缓释片40mg、每日1次、口服。医嘱显示“考虑到单硝酸异山梨酯缓释片疗程较短，予单硝酸异山梨酯片20mg睡前口服”。患者冠心病、三支病变合并心衰，应用硝酸酯类药物非常适宜。硝酸酯类药物为非内皮依赖性血管扩张剂，无论内皮细胞功能和结构是否正常，均可发挥明确的血管平滑肌舒张效应。硝酸酯通过释放一氧化氮（NO）刺激鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷（cGMP）浓度增加，降低细胞内Ca2+浓度，致血管平滑肌舒张，而使静脉扩张，减少回心血量，减低心脏前负荷；扩张外周阻力动脉，减低心脏后负荷作用［7］。但该病例医嘱单硝酸异山梨酯（ISMN）与口服制剂同时使用，药师认为属重复用药。硝酸酯类药物静脉应用建议中提示，硝酸酯类药物应低剂量起始，逐渐调整剂量至症状、体征改善或达到降血压效应［8］。既要避免应用不足，也要避免应用过度；既要考虑疗效，也要考虑耐受性。药师认为，硝酸酯类血管扩张剂易致低血压，呈剂量依赖型，这种静脉制剂和口服制剂同时给予的方法是不适宜的。医生表示接受，解释为医嘱为不同医生下达，没有兼顾全面。

在静脉硝酸酯类制剂中，硝酸甘油、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯的药代动力学特点见表1［8］。单硝酸异山梨酯片/缓释片说明书示，ISMN为硝酸异山梨酯的主要活性代谢产物，口服吸收迅速、完全，无肝脏首过效应，生物利用度近100%。由表1可见，ISMN的静脉制剂给药后无论是起效时间、达峰时间还是达稳态时间均明显迟于同等剂量的口服制剂，故静脉给予硝酸酯类制剂应以硝酸异山梨酯注射液为宜。我院硝酸异山梨酯注射液每支10 mg的10.12元，较单硝酸异山梨酯注射液每支20 mg的26.99元，无论从药效学还是经济学方面考虑都具有优势，但由于该品种滞销而不再购进。对于优良制剂应加大宣传力度，为临床提供价廉而疗效确切的药品；宣传药品药理学特性，特别是阐述同类制剂中药理学作用的异同点，为医生遴选提供依据，也应成为药师在治疗团队中的价值所在。

表1　不同硝酸酯静脉制剂药代动力学特点

对于上述情况，医生停用了静脉单硝酸异山梨酯，沿用晨起口服ISMN缓释片40mg，联合睡前口服常释片20mg。ISMN缓释片说明书中虽规定于每日晨起服用1片；病情严重者，可每日晨起服2片。但考虑到ISMN虽为缓释剂型，其释放时间也只达10 h，做不到长效24 h稳态血药浓度；再则，患者应用扩血管药物症状改善非常明显，故暂同意夜间加服ISMN常释片20mg，但只为临时给药，须视患者情况及时调整，不能作为长期医嘱服用。嘱服药期间一定严密监测患者血压；针对该患者为青光眼术后，建议服用ISMN期间定期门诊测眼压，注意硝酸酯类药物对房水生成的影响；另外，任何硝酸酯类制剂连续应用48～72 h后，均可产生耐药，过渡至口服给药后，应注意间歇给药，即24 h内至少保证6 h无药期，可减缓耐药［8］。

2.4醛固酮受体拮抗剂的适时加入

患者入院给予NT-pro-BNP 6 890 pg/mL，胸闷喘憋，右肺罗音，心衰症状明显。血肌酐（SCr）67.9（45～84）μmol/L，血清K+4.29（3.5～5.5）mmol/L，目前改善心衰症状的药物有福辛普利钠片10mg，每日1次，酒石酸美托洛尔片25mg，每日2次，ISMN缓释片40mg，每日1次，托拉塞米注射液10mg，每日1次，地高辛片0.125mg，每日1次。药师建议，加入醛固酮受体拮抗剂螺内酯20mg，每日1次。醛固酮对心肌重构，特别是对促进心肌细胞纤维化的影响独立或叠加于血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的作用［9］。衰竭心脏心室醛固酮生成及活化增加，且与心衰严重程度呈正相关。长期应用ACEI或ARB类药物的初始阶段，醛固酮可降低，但随后易出现“逃逸现象”。因此，加用醛固酮受体拮抗剂，可抑制醛固酮的有害作用，对心衰患者有益。目前，国内外及新指南对醛固酮受体拮抗剂适应证的推荐，已从心功能Ⅲ/Ⅳ级扩大到心功能Ⅱ级。所有已用ACEI/ARB和β-受体阻滞剂的患者，如仍持续有症状（NYHAⅡ-Ⅳ级）且EF≤35%，推荐使用（Ⅰ类，A级）。在ACEI和β-受体阻滞剂联用的“黄金搭档”基础上加用醛固酮受体拮抗剂，拮抗神经内分泌因子的释放，三药合用可谓“金三角”组合［9］。药师的建议医生采纳。药师提醒，心衰治疗的“金三角”组合里，由于同有保钾作用的ACEI和醛固酮受体拮抗剂，临床应严密监测血钾水平和肾功能，医生表示认可。

2.5优化他汀类药物的选择

患者患冠心病，应用他汀类调脂药物调脂、稳定斑块、抗氧化应激、抗炎性反应，在冠心病治疗上必不可少。他汀类药物，HMG-CoA还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA还原酶），阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，从而显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件［10］。该患者，女，75岁，冠心病三支病变合并心力衰竭。LDL-C 2.87（2.07～3.37）mmol/L，目前口服阿托伐他汀钙片10mg，每日1次。药师建议，将阿托伐他汀钙片10mg，每日1次，改为瑞舒伐他汀钙片10mg，每晚1次，有三方面原因。首先，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）包括冠心病、动脉粥样硬化性卒中和外周血管疾病。患者目前的LDL-C水平为2.87mmol/L，据《2014中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》推荐，该患者ASCVD诊断明确，LDL-C应降至1.8mmol/L以下，建议加大他汀类调脂药调脂力度。有资料显示，阿托伐他汀10 mg对LDL-C的降幅为38%，而瑞舒伐他汀10mg降幅可达47%［11］。其次，虽阿托伐他汀和瑞舒伐他汀同为HMG-CoA还原酶抑制剂，但在药代动力学方面存在细微差异。阿托伐他汀为脂溶性他汀类药物，经CYP3A4代谢，蛋白结合率大于98%，特别是本例患者体重较轻，使用阿托伐他汀这类蛋白结合率较高的药物，易增加他汀类药物肝脏毒性、横纹肌溶解等的不良反应［12］。而瑞舒伐他汀钙片为经肾脏代谢的水溶性他汀类药物，与经肝脏代谢的药物发生相互作用和不良反应较少［13］。

更换瑞舒伐他汀钙片10 mg，每晚1次，嘱睡前服，药师考虑机体胆固醇的合成呈昼夜节律性变化。这与体内HMG-CoA还原酶的活性变化相一致。该酶活性1 d中以午夜12点为最高峰；中午活性最低；鉴于肝脏合成胆固醇主要在夜间，故睡前服药有助于提高疗效［14］。考虑到瑞舒伐他汀钙片药品说明书中提示“本品可在一天中任何时候给药”，可待患者LDL-C水平达标后，与其他降压药物一起晨服，提高患者服药依从性。

2.6关注病情变化，注意个体化给药原则

地高辛的个体化给药剂量：患者为75岁老年女性，高血压、冠心病、非ST段抬高型心肌梗死、心力衰竭、心功能Ⅳ级。入院时病情不平稳，肺部罗音，浮肿，下壁前壁导联T波倒置，NT-pro-BNP 6 890 pg/mL，LVEF 25%。服用地高辛0.125mg，每日1次。考虑到患者病情不稳定，射血分数低，医生欲加量地高辛至0.25mg，每日1次，药师阻拦。地高辛为洋地黄苷类正性肌力药物，其减慢心率降低耗氧、增加心肌收缩力分别由兴奋迷走神经、作用于Na+，K+-ATP酶，促进心肌细胞内钙离子浓度而实现。考虑到心力衰竭为复杂的临床症候群，多出现在各种心脏疾病的终末阶段，神经内分泌激活及心肌重构为心力衰竭的主要病理生理改变［2］。大量循证医学证据表明，洋地黄的应用对患者的预后没有改善，一味地增加洋地黄苷类药物的用量，有加重心衰风险的可能。且地高辛治疗窗窄，药物浓度易受年龄、合并症、生理病理状态、合并用药因素影响。其中，高龄、女、低氧、低钾、肾功能不全等对地高辛影响较显著［15］。结合本例患者，女性，75岁，血肌酐67.9（45～84）μmol/L，体重54 kg，建议地高辛用量0.125 mg，每日1次，不变。《心血管疾病药物治疗与合理用药》一书中也提到有关地高辛的剂量应遵循“70原则”。即，符合下列条件之一者剂量减少至0.125 mg/d：年龄大于70岁；体重小于70 kg；或肌酐水平大于70μmol/L［13］。医生表示赞同，继续观察，视患者病情择机调整。

β-受体阻滞剂剂型的优化选择：患者经在院治疗后，心衰症状得到控制，LVEF由入院时的25%逐步提升至46%。药师提示，此时患者心衰症状控制平稳，几乎无水钠潴留现象，建议酒石酸美托洛尔片25mg，每日2次，改为琥珀酸美托洛尔缓释片47.5mg，每日1次。美托洛尔是一种选择性的β1-受体阻滞剂，其对心脏β1受体作用所需剂量低于对外周血管和支气管的β2受体作用剂量，即β1受体选择性呈剂量依赖性。琥珀酸美托洛尔缓释片与酒石酸美托洛尔平片比较，由于缓释片血药浓度的峰值明显低于同剂量的普通平片，提示，缓释剂型有着相对更高的β1受体选择性。中华医学会心血管病学分会编辑的《中国心力衰竭诊断和治疗指南》（2014版）里也推荐使用美托洛尔缓释片。部分患者治疗开始时可用酒石酸美托洛尔片过渡，绝大多数临床研究均采用琥珀酸美托洛尔缓释片，琥珀酸美托洛尔缓释片比酒石酸美托洛尔证据更充分［9］。对于药师的建议，医生予以采纳。

老年患者的血压控制：患者应用ACEI、β-受体阻滞剂、螺内酯调节神经内分泌因子，抑制心室重构，改善心衰症状。1周后罗音基本消失，水肿控制，此刻更应关注患者的血压情况。老年高血压特点为收缩压增高、舒张压下降，脉压增大；血压波动大，易出现体位性低血压及餐后低血压；血压昼夜节律异常等［16］。老年人降压应强调收缩压达标，避免过度降压造成的脏器血流灌注不足。老年高血压患者的降压目标应为150/90mmHg以下，如能耐受可降至140/90mmHg以下；80岁以上高龄老年患者降压目标应在150/90mmHg以下，进一步降压是否可使患者更多获益尚需更多临床研究证实［17］。目前，患者肺部罗音消失，水肿消失，病情控制平稳，血压多在138～145/58～64mmHg范围，血压控制良好。药师建议停用静脉用托拉塞米，过渡到口服呋塞米20mg，每日1次，其最终能以噻嗪类中效利尿剂12.5mg/d控制血压。

3　讨论

综上所述，药师在优化利尿剂、他汀类药物和β-受体阻滞剂的选择、强化实施心力衰竭“金三角”治疗方案、干预单硝酸异山梨酯类药物重复应用、倡导优化说明书用药、关注患者个体化治疗等方面起到了一定作用。但也发现了一些不足，特别是药师对临床知识的匮乏，造成了与医生沟通的直接障碍。故临床药师一方面应积极补充临床专业知识，另一方面应虚心听取临床医师的意见。大胆提出问题，大胆交流，只有在不断交流碰撞中才能得到更加有效的提升。

在整个病例的分析和干预中，药师多用到教科书、药品说明书、临床诊疗指南等资料，而第一手资料相对不足。这与我院临床药师参与临床的体制有关，建议加大药师参与临床力度，解放药师过于繁重的事务性工作，保障药师深入临床工作的时间，这也是让药师能真正融入医护治疗团队的一个重要前提。

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