2013年某院肾移植术后门诊用药情况分析

2015-10-26方婕于西全林文娟

中国药业 2015年24期

关键词：克莫司免疫抑制金额

方婕，于西全，林文娟

（1.中国人民解放军南京军区福州总医院，福建福州350025；2.福建中医药大学中药系，福建福州350108）

2013年某院肾移植术后门诊用药情况分析

方婕1，于西全1，林文娟2

（1.中国人民解放军南京军区福州总医院，福建福州350025；2.福建中医药大学中药系，福建福州350108）

目的分析某院2013年度门诊肾移植患者术后的用药情况及临床应用特点。方法利用某院的药品信息管理系统，查阅2013年度肾移植门诊随访的药品出库信息，将药品进行分类并对用药金额、用药数量及限定日剂量等进行排序，对用药情况和发展趋势进行评估；随机抽取100例门诊肾移植患者，查阅其处方，分析肾移植患者术后的用药特点。结果免疫抑制剂的销售金额最大，达3 323.42万元，占肾移植术后用药总金额的88.95%，其中他克莫司胶囊占38.25%，发酵虫草菌粉胶囊销量居首位，占肾移植术后用药总数量的25.05%；肾移植术后销售金额与用药频度（DDDs）序号比为0.5～1.5；术后主要采用CNIs+MMF+Pred（MP）免疫抑制方案；主要伴发疾病为高血压、乙型肝炎、药物性肝损伤及糖尿病等。结论门诊肾移植患者用药基本合理，但辅助性免疫调节剂用量偏大，且在药品遴选方面存在倾向性。应加强术后随访力度，建立药师个体化服务模式，及时发现药物潜在的相互作用，以促进临床合理用药。

肾移植；免疫抑制剂；联合用药；用药分析

据美国器官资源共享网络（UNOS）统计，截至2011年，全球主要器官移植累积达127.6万例，其中肾移植累积患者居首位，达88.8万例［1］，占器官移植总数的69.63%。目前，临床主要使用以钙神经蛋白抑制剂（CNI）为基础三联或四联的免疫调控手段［2］抑制术后排斥反应的发生。肾移植患者术后还需联合使用降压药、保肝药等其他药物，减轻免疫抑制剂引起的不良反应及治疗机体免疫力下降诱发的各种原发病。笔者回顾性调查和统计了某院2013年度肾移植术后门诊用药情况，分析门诊肾移植患者的用药情况及临床应用特点，促进合理用药，为临床和相关部门提供参考。

1　资料与方法

1.1资料来源

利用某院药品信息管理系统，查阅2013年度肾移植门诊随访的药品出库信息，随机抽取某院2013年100例门诊肾移植患者，据其ID号查阅其处方信息；并利用某院的门诊医生工作站查阅患者门诊病历。

1.2方法

金额及数量排序：采用Excel软件对2013年度肾移植门诊随访的药品总销售金额和数量排序，统计排前10位药品的类别、生产厂家、规格、单位、销售总额（数量）及比例。

药品分类：按照第17版《新编药物学》药物分类原则，对某院2013年度门诊药房的肝肾移植患者术后使用药品进行分类。利用Excel软件统计、计算各类药物的销售金额及其占总用药金额的比例，并统计非免疫抑制剂销售数量排前20位的药品。

DDD分析：根据世界卫生组织（WHO）推荐的限定日剂量（DDD）对销售数量前10位的药品进行用药频度（DDDs）、日均费用（DDC）及序号比计算。DDD指药物达到治疗目的所用于成人的平均剂量，依据第17版《新编药物学》，即采用药品主要适应证剂量范围的中间值；如与体重相关的剂量一般按体重70 kg计算；既有初始剂量又有维持剂量，按维持剂量计算；部分新药则参照药品说明书。DDDs=某药品消耗总量/相应药物的DDD，以衡量药物的使用频率，DDDs越大，说明使用频率越大，以此评价药物在临床应用中的地位。DDC=销售总金额/DDDs，表示患者应用该药物的平均日费用，其值越高表明患者日均治疗费用越高，经济负担越大。序号比=药物销售金额序号/用药频度序号，序号比值大的药品一般表明其价格便宜、使用率高、日用金额低，反之表明其价格较高、使用率低、日用药金额高。以此反映销售金额与用药人次的同步性，比值为0.5～1.5，表明同步性良好，反之则越差。比值接近于1，说明其经济效益与社会效益相符［3-4］。

病历分析：共收集肾移植患者门诊病历100份，除去资料不全者，实际收集89份，其中进行2次肾移植术4例。89例患者中，男68例，女21例；年龄25～78岁，平均（46.12±8.84）岁；市医保60例，居民医保2例，铁路医保2例，自费25例；术后年限5个月至24年，平均（6.83±3.54）年。

2　结果

2.1药品分类

门诊患者的药物使用主要包括免疫抑制药、保肝药、抗栓塞药、降血压药等几大类，详见表1。

表1　肾移植术后用药分类

2.2销售金额及数量

销售金额前3位均为免疫抑制药，分别为他克莫司、吗替麦考酚酯、环孢素，占术后用药总额的78.66%，见表2；销售数量排前3位药品分别为发酵虫草菌粉、他克莫司和吗替麦考酚酯，占销售总量的49.73%，见表3。肾移植术后非免疫抑制剂用药数量列前20位的药品见表4。

表2　肾移植术后用药金额前10位药品

表3　肾移植术后用药数量前10位药品DDDs、DDDC及序号比情况

表4　肾移植术后非免疫抑制剂用药数量列前20位的药品

2.3DDD分析结果

肾移植术后用药数量前10位药品的使用频率排前3的分别是他克莫司、多烯磷脂酰胆碱及吗替麦考酚酯；日均费用排前3的分别是他克莫司、吗替麦考酚酯及环孢素，消费金额分别为141.12，134.60，86.27元；序号比为0.5～1.5。肾移植术后用药数量前10位药品的DDDs，DDC及序号比情况见表4。

2.4病历分析结果

维持期免疫抑制方案：主要采用三联免疫抑制方案，以CNIs+MMF+Pred（MP）三联方案居多，占术后方案的70.79%。肾移植术后维持期免疫抑制方案情况见表5。

肾移植术后伴发疾病：某院肾移植术后伴发疾病以高血压患者最多，共52例，发病率达58.43%，肾移植术后并发症发病情况见表6。

3　讨论

由表1至表3可见，免疫抑制剂在销售金额与数量上占很大比例，这是因为排斥反应是肾移植过程中存在的主要问题，为控制排斥反应的发生，保证移植肾脏的长期存活，患者需终身服用免疫抑制剂。由表2可见，他克莫司胶囊（TaC）在肾移植术后用药金额排在第1位，但同为神经钙蛋白抑制剂（CNIs）的环孢素软胶囊（CsA）用药金额却比Tac小很多，原因为，根据KDIGO肾移植受者的诊治临床实践指南（简称《指南》）建议，将他克莫司作为一线用药；与CsA相比，且Tac的免疫抑制作用是CsA的10～100倍［4］，Tac对肝功能损害较轻，经调整用量和保肝治疗后肝功能明显改善，故现已逐渐替代CsA作为基础免疫抑制剂在肾移植中广泛应用［5］。由表2与表3可知，免疫抑制药在遴选方面偏向于进口药品，可能因其临床使用长，患者中途更换药品需重新进行血药浓度监测及调整用药方案，且还与患者和医生对仿制药品的不信任有关。

表5　肾移植术后维持期免疫抑制方案［例（%），n=89］

表6　肾移植术后并发症发病情况［例（%），n=89］

发酵虫草菌粉胶囊属于辅助性用药，在用药数量与金额上居前列，是由人工培育的冬虫夏草制成的冬虫夏草菌丝体干粉制剂，既是免疫抑制剂又是免疫增强剂，又能抑制人体T淋巴细胞转化及移植肾抗宿主反应［6］。根据《指南》建议，对于激素治疗效果不佳的急性细胞性排斥和复发的急性细胞性排斥者使用淋巴细胞消减性抗体或者抗T细胞抗体。在免疫抑制药的基础上加用冬虫夏草菌丝体干粉制剂可减少肺部感染发生率，并且可调节T细胞亚群，提高机体细胞免疫功能，增强抗感染能力［7］，但其大量使用是否符合临床实践指南有待进一步探讨。同时，科室在药品遴选上存在偏向性，可能与厂家间的产品竞争及经济利益驱动有关。

由表4可见，肾移植术后非免疫移植剂用药数量前20位的药品大多为保肝药，其中以护肝宁片、多烯磷脂酰胆碱用量较大。肾移植后肝损害主要包括病毒感染，其中以乙型肝炎和丙型肝炎最常见；其次为免疫抑制剂和非免疫抑制药物造成的药源性肝损害［8］。因此，在肾移植术后非免疫移植剂用药数量前20位的药物多为保肝药。尽管移植物存活率和免疫抑制剂的疗效已得到提高，但移植后高血压这一伴发疾病继续增加，远远高于非移植人群中原发性高血压的患病率。降压药在肾移植术后用量也较大，其中以盐酸地尔硫片为首。但因样本采集信息不全面，无法判断上述伴发疾病为药品不良反应还是移植本身所致，需继续更深入地研究证明。

由表3可见，某院肾移植术后除免疫抑制剂日均费用较大外，其余药品的日均费用多在5元左右，可见患者的经济负担主要来源于免疫抑制剂的长期使用。因此，有必要加强针对患者个体情况，合理选择免疫抑制药物，实现个体化用药，减轻患者的经济负担。术后用药金额与DDDs的序号比基本介于0.5～1.5，说明销售金额与用药人数同步性良好。仅个别药物超过1.5，存在使用频率过度的现象，如盐酸地尔硫和多烯磷脂酰胆碱。多烯磷脂酰胆碱可保护肝细胞，通过保护线粒体及促进肝细胞增殖，降低炎症反应和减少肝功能损伤且无毒性［9］，但也不排除因经济利益的驱动导致其使用频率过高。盐酸地尔硫片为国家基本药物，日均费用低，能快速有效地降低高血压的同时亦不会引起心率加快，同时可以增加肾血流量，保护肾脏。还因盐酸地尔硫片能抑制细胞色素P450同工酶CYP3A，使得同经此酶代谢的免疫抑制药物代谢减慢，血药浓度升高，从而降低免疫抑制剂的用量，降低科室的药占比，减轻患者的经济和生理负担。

由表6可见，某院肾移植术后维持期采用的免疫抑制方案大多为Tac+MMF+Pred（MP）和CsA+MMF+Pred（MP），其中前者比例更大，达43.82%，后者占26.97%。这是因为以CNIs作为基础免疫抑制剂具有强大的免疫抑制效果，特别以他克莫司为首的药物的应用，进一步强化了CNIs类药物抑制急性排斥反应（AR）的效果，大大降低了器官移植术后AR的发生率和移植器官功能丢失率，显著提高了受者和移植物的早期存活率［10］。但CNIs的治疗窗很窄，排斥反应发生率高，必须定期监测其血药浓度。具有潜在的肾毒性，长期大剂量地应用还易引起高血压、高血脂和高血糖等并发症，也是导致肾移植术后心血管疾病死亡和慢性移植物失功的重要危险因素。目前，临床大多采用联合用药的方式以减少单个药物的剂量，使得功效最大化，毒性最小化。MMF吸收迅速安全，个体差异较小，无需进行血药浓度监测，无心血管危险且对肝肾无损伤等优点［11］。但MMF单独应用不足以抑制免疫反应，移植受者与移植物存活率大大低于预期值，故必须与基础免疫抑制剂共同使用。足量MMF联合低剂量的Tac和皮质激素，可有效控制排斥反应的发生，减少Tac的不良反应，较好地达到疗效与毒性间的平衡［12］。

近年来，人们渐渐注意到雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂（西罗莫司或依维莫司）不仅具有强大的抗排反应作用，而且无肾毒性和神经毒性，同时具有抗细胞增殖及防止移植物血管病变的作用。雷帕霉素在国内应用于临床时间不长，长期应用时与其他成熟免疫抑制剂联用方案的成本-效果比较分析报道较少［13］。本调查发现，某院目前雷帕霉素应用形式主要有四联和三联。四联以CNIs+MMF+SRL+Pred（MP）为主，占19.10%。四联方案是在使用CNIs+MMF+Pred（MP）情况下，部分患者因免疫强度不足，发生排斥反应或蛋白尿时加用SRL。另外部分患者由于直系亲属供肾，人类白细胞抗原（HLA）配型率高，术后撤除CNIs，使用SRL+ MMF+Pred三联方案，可避免由于钙神经蛋白抑制剂引起的一系列不良反应。但是这类方案在某院临床应用很少，仅占2.25%，这可能与直系亲属供肾案例较少有关。建议某院临床可积极开展雷帕霉素联合用药方案的疗效评估，为今后其应用提供更加可靠的数据。

肾移植术后高血压发病率为50%～90%，肝损害10%～50%，糖尿病2.5%～20%，高血脂60%～70%［9］。由表6可见，某院高血压发病率58.43%，肝损害34.83%，糖尿病12.36%，高血脂10.11%，而且慢性排斥反应仅6例（6.74%），某院肾移植术后患者并发症发病率整体处于中等偏下水平，是因为某院肾移植随访医务人员在加强CNIs血药浓度监测的同时采取定期检查患者血脂、肝功能、肾功能、血常规、尿常规等指标监测，对其用药过程中出现的高血糖、高血脂、肝损害等药品不良反应及时处理，从而提高肾移植患者的生活质量和移植肾的长期存活率。

综上所述，目前采用的免疫抑制方案虽然大大提高了术后人、肾的存活率，但仍存在许多不良反应，影响了患者术后的生存质量。因此，加强术后随访力度，建立药师个体化服务模式，及时发现药物潜在的相互作用，以促进临床合理用药。积极寻找更有效、不良反应更少、更廉价的免疫抑制剂及治疗方案，以提高肾移植患者的生存质量。

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