辛伐他汀治疗骤停对冠心病患者血管内皮功能的影响

谢志刚，陈涛

（1.湖北省枝江市人民医院，湖北枝江443200；2.三峡大学第三临床医学院，湖北宜昌4430000）

辛伐他汀治疗骤停对冠心病患者血管内皮功能的影响

谢志刚1，陈涛2

（1.湖北省枝江市人民医院，湖北枝江443200；2.三峡大学第三临床医学院，湖北宜昌4430000）

目的分析突然终止辛伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）患者血脂水平和血管内皮功能的影响。方法选取医院收治的冠心病合并高脂血症患者共80例。分别测定辛伐他汀治疗前、停药前（服药4周后）和停药1周后，患者的血脂水平、血管活性物质水平和肱动脉B超指标。结果服药4周后，三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著低于治疗前（P<0.05）；停药1周后，TG，TC和LDL-C显著高于停药前，但显著低于治疗前（P<0.05）。服药4周后，血清内皮素（ET）、血栓素B2（TXB2）和血管性假性血友病因子（vWF）显著低于治疗前，一氧化氮（NO）和6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）显著高于治疗前（P<0.05）。停药1周后，ET，TXB2和vWF显著高于停药前，但仍低于治疗前；NO和6-keto-PGF1α显著低于停药前，但显著高于治疗前（P<0.05）。服药4周后，肱动脉内皮的硝酸甘油介导的舒张功能（NMD）和肱动脉血管内皮的血流介导的舒张功能（FMD）显著高于治疗前（P<0.05）；停药1周后，NMD和FMD显著低于停药前，但仍显著高于治疗前（P<0.05）。结论在冠心病伴有高脂血症患者治疗中，突然停止辛伐他汀可逆转药物对血脂水平和血管内皮功能的改善作用。

停药；辛伐他汀；冠状动脉粥样硬化性心脏病；血脂；血管内皮功能

现阶段临床冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）的常规治疗以调节血脂平衡为主，大规模的临床药物试验均表明，辛伐他汀通过抑制内源性胆固醇的合成调节血脂水平，可显著降低冠心病相关心血管不良事件的发生率［1］。近年来，不断有临床病例报道，在急性冠状动脉综合征或慢性冠心病患者中，均存在不同原因导致突然停用辛伐他汀导致的不良心血管事件，如血栓形成、冠状动脉痉挛以及心肌梗死的发生［2］。迄今，停用辛伐他汀引起的一系列临床问题研究尚少，特别是关于冠心病患者相关血脂水平以及心血管内皮功能的影响了解甚少。本研究中分析了突然停用辛伐他汀对冠心病合并高血脂患者的影响，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取枝江人民医院2014年1月至2015年1月收治的冠心病合并高脂血症患者80例。冠心病诊断符合下列标准：典型心绞痛发作病史或明确的心肌梗死病史，同时心电图证明有明确的心肌缺血表现；冠脉造影提示任一冠状动脉主支狭窄不少于50%［1］。高脂血症诊断符合1997年《血脂异常防治建议》中诊断标准［2］。排除标准：高血压药物控制不佳，血压不低于180/110mmHg；心功能不低于Ⅲ级或合并严重心律失常；合并严重肺部疾病、肝肾功能不全、肿瘤、甲状腺疾病或血糖控制不佳的糖尿病、留有严重后遗症的脑血管疾病；长期服用可能影响血脂代谢的药物如糖皮质激素；长期大量饮酒史；家族型高胆固醇血症病史。80例患者中，男55例，女25例；年龄34～77岁，平均（59.2±4.4）岁；体重指数（BMI）为（23.6±2.9）kg/m2；伴高血压37例，糖尿病22例；既往吸烟史41例（日吸烟不少于5支）；冠心病家族史7例。

1.2治疗方法

患者采用辛伐他汀滴丸（福建省莆田市兴安药业有限公司，批号为140017，规格为每丸10mg）治疗，剂量为40mg/d，每日1次，晚上口服。如患者合并高血压，采用常规降压药物治疗，如利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素酶受体抑制剂、血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂等。辛伐他汀治疗时间为4周。

1.3观察指标

治疗前、停药前（服药4周后）和停药1周后观察下列指标。血脂：抽取患者5mL清晨空腹静脉血，采用日立7600-20型全自动生化分析仪测定三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

血管活性物质：采放射免疫法测定患者的血清内皮素（ET）、血栓素B2（TXB2）和6-酮-前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）水平，试剂盒购自北京东亚免疫技术研究所，仪器为FJ-2008Pr型计数器（购自西安二六二厂）；采用No3-/NO2-法测定一氧化氮（NO）水平，仪器为721型分光光度计（购自山东高密彩虹分析仪器有限公司），试剂盒购自北京福瑞生物工程公司；采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血管性假性血友病因子（vWF）水平，试剂盒购自American diagnostica Inc.，仪器为RT-6500型酶标仪（购自上海中庸检验设备有限公司）。

肱动脉B超指标：患者停用扩血管药物时间大于24 h后，在上午8时、室温22℃、安静平卧位，右手掌心向上，右上肢外展15°，采用ATL-HDI5000型彩色多普勒超声诊断仪（探头频率5～10 MHz），测定3个心动周期，肱动脉血管舒张末期的前后内膜间距，取平均值为基础内径（D0）。之后肘窝上方绑血压计袖带，打气至收缩压以上50mmHg，持续5min后放气，测定放气后60 s时的肱动脉内径（D1）。待患者休息30min后，肱动脉内径恢复试验前水平时，舌下含服0.5 mg硝酸甘油，4 min后再次测定肱动脉内径（D2）。肱动脉内皮的硝酸甘油介导的舒张功能（NMD）=（D2-D0）/D0×100%；肱动脉血管内皮的血流介导的舒张功能（FMD）=（D1-D0）/D0×100%［3］。

1.4统计学处理

2　结果

结果见表1至表3。

3　讨论

除了高血压、肥胖、吸烟等高危因素外，血脂水平的异常为动脉粥样硬化的独立危险因素［3］。辛伐他汀可通过抑制内源性胆固醇的合成，调节血脂水平，并已被广泛应用于冠心病患者的常规治疗中。一般认为，辛伐他汀不仅通过调节血脂水平降低冠心病患者不良心血管事件的发生，其对于血管内皮特别是动脉血管内皮舒张功能以及内分泌功能的影响，能显著改善冠心病患者的临床预后［4］。冯增斌等［5］的研究结果显示，辛伐他汀能显著改善冠心病患者血管内皮舒张功能及冠状动脉内皮依赖性舒张功能；Alnouri等［6］也发现，冠心病患者在持续服用辛伐他汀2周后，血管内皮源性舒张因子一氧化氮以及前列腺素I2显著升高。但同时有研究报道，部分急性冠状动脉综合征的患者在突然停用辛伐他汀后，患者冠状动脉舒张异常导致的不良心血管事件显著增多。

表1　80例患者不同治疗时期血脂水平比较（±s，mmol/L）

表1　80例患者不同治疗时期血脂水平比较（±s，mmol/L）

注：与治疗前相比，aP<0.05；和停药前相比，bP<0.05。下表同。

观察指标TG TC LDL-C HDL-C治疗前6.12±0.98 2.55±0.47 3.74±0.69 1.23±0.31停药前4.60±0.56a2.04±0.32a2.23±0.43a1.27±0.29a停药1周5.28±0.63ab2.39±0.37ab2.77±0.46ab1.25±0.24ab

表2　80例患者不同治疗时期血管活性物质水平比较（±s）

表2　80例患者不同治疗时期血管活性物质水平比较（±s）

观察指标ET（pg/mL）NO（μmol/L）TXB2（pg/mL）6-keto-PGF1α（pg/mL）vWF（mU/mL）治疗前95.65±4.07 74.54±3.91 46.21±1.53 43.63±2.85 206.37±30.16停药前76.26±3.82a94.73±4.16a41.19±1.86a54.70±3.53a167.01±23.39a停药1周87.47±3.99ab82.62±3.84ab44.95±1.27ab49.89±3.42ab187.68±27.07ab

表3　80例患者不同治疗时期肱动脉B超指标比较（±s）

表3　80例患者不同治疗时期肱动脉B超指标比较（±s）

观察指标基础内径（mm）NMD（%）FMD（%）治疗前4.89±0.75 13.74±0.53 6.31±0.88停药前4.80±0.71 15.92±0.94a10.84±1.16a停药1周4.78±0.64 14.49±0.78ab8.96±0.97ab

本研究结果显示，治疗前、停药前和停药1周后血脂水平对比具有显著差异，停药1周后，TG，TC和LDL-C显著高于停药前，但显著低于治疗前，提示突然停用辛伐他汀药物后，患者体内胆固醇代谢异常，血脂水平升高，进而可显著影响相关心血管事件结局，这与Ishii等［7］的研究结论相似。Kohno等［8］的研究结果显示，突然停用他汀类药物，不仅导致患者血脂水平显著高于停药前，甚至显著高于用药前，提示突然停用他汀类药物不仅导致其对血管内皮的保护性作用丧失，甚至出现血管内皮舒张功能的严重损伤，加剧病情发展［9］。本研究结果显示，停药1周后，ET，TXB2和vWF显著高于停药前，但仍低于治疗前；NO和6-keto-PGF1α显著低于停药前，但显著高于治疗前，这与停药后相关血脂水平的改变一致。Camargo等［10］的研究表明，在停药他汀类药物后，相关血管内皮因子的改变以NO的变化最明显，NO的显著降低对相关心血管不良事件的发生起到了主导作用。但毕磊等［11］的研究认为，停用他汀类药物后，异戊二烯相关代谢产物GGPP的生成增多，导致GTP细胞内区域的磷酸化激活、NO合成酶的表达，从而导致NO合成增加。Kohno等［8］采用多因素COX回归分析后发现，患者停药前基础状态的NO及6-keto-PGF1α水平降低为相关不良心血管事件的独立危险因素，并认为停药前血管收缩因子如血管内皮紧张素ET以及血栓素TXB2可能通过GTP活性的改变进而促进了停药后相关血管内皮的损伤，但相关机制尚不明确。关于肱动脉血管内皮的影响，本研究发现，停药1周后，NMD和FMD显著低于停药前，但仍显著高于治疗前，提示停药后肱动脉血管内皮功能难以维持，并出现一定了损伤性逆转。徐德海等［12］及付敏［13］的研究认为，停药后NMD和FMD相关指标存在进一步恶化的倾向，但无大规模样本量证实。

综上所述，对于合并高脂血脂的冠心病患者，当相关血脂水平代谢仍未平稳时，突然停用他汀类药物，相关血脂代谢指标、血管内皮舒张因子水平难以维持，甚至出现一定程度的逆转，导致冠心病患者股动脉血管内皮指标评分降低，可能显著增加冠心病患者不良心血管事件的发生，提示临床对于相关患者，应嘱咐合理用药，或对于相关停服药物的患者，应及时采取相关对策以降低不良心血管事件的发生。

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R969.4；R972+.6

A

1006-4931（2015）24-0149-02

2015-04-09；

2015-08-06）