中药致急性药物性肝损伤的生化指标及病理特点分析

王洪梅

（重庆市肿瘤研究所，重庆400000）

中药致急性药物性肝损伤的生化指标及病理特点分析

王洪梅

（重庆市肿瘤研究所，重庆400000）

目的了解中药所致急性药物性肝损伤（ADILI）患者的临床特征、生化指标改变情况及组织病理学特点。方法回顾性分析医院2013年4月至2015年4月收治的80例由中药致急性药物性肝损伤及100例由西药所致急性药物性肝损伤患者的临床资料，统计2类药物所引起急性药物性肝损伤的临床特点及患者生化、免疫指标的变化，分析其肝组织病理学改变状况。结果两组肝功能指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）；中药组无症状3例（3.75%），腹部不适12例（15.00%），此2项特征与西药组比较，差异有统计学意义（P<0.05），其余症状对比均无显著差异（P>0.05）；中药组融合坏死、界面炎、纤维间隔形成分别占51.25%，65.00%，52.50%，与西药组比较，差异有统计学意义（P<0.05）；中药组自身抗体阳性22例（27.50%），西药组阳性14例（14.00%），两组自身抗体阳性率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。结论为促进中药的合理应用，降低药物性肝损伤的发生率，建议强化对中药肝脏毒性及机制的研究。

急性药物性肝损伤；中药；病理特点；合理用药

药物性肝损伤（DILI）一般指由化学物质或药物经由呼吸道、消化道或静脉途径进入人体所造成的肝损伤类型［1］。近年来，有研究证实，DILI的发病率呈明显上升趋势，已位列全球死亡原因前5位。传统观点认为，中医药制剂为天然制品，药效好，无毒无害［2］。但中药组方通常由数十味药物构成，成分复杂，部分即使为单味中药，亦富含多类化学成分，口服进入人体后，化学成分相互作用，相互影响，在产生治疗效果的同时可能会引起一系列不良反应。随着当前临床应用中成药品种的不断增加，由中药引起的DILI发生率也呈快速上升趋势［3］。为进一步分析中药致急性药物性肝损伤患者的临床特点，本研究中回顾性分析了近年来我院收治的药物性肝损伤患者的临床资料，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析我院2013年4月至2015年4月收治的80例由中药致急性药物性肝损伤（中药组）及100例由西药所致急性药物性肝损伤（西药组）患者的临床资料。纳入患者均符合DILI因果关系评定标准，参照RUCAM方案［4］，符合服药至发病时间的标准，排除合并年龄、酒精、怀孕等危险因素者，以及既往药物性肝损伤和用药过敏者。中药组中，男29例，女51例；年龄28～68岁，平均（40.5±7.3）岁。西药组中，男34例，女66例；年龄27～70岁，平均（40.6±7.2）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

选用全自动化学分析仪器测定患者血生化指标水平，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）及谷氨酰转肽酶（GGT），采用荧光显微镜测定患者血清抗平滑肌抗体（ASMA）、抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗肝肾微粒体抗体（ALKM）水平，并应用免疫印迹法测定抗肝细胞溶质抗原Ⅰ型抗体（LC-1）及抗可溶性肝抗原（GP210）水平，自身抗体检测中1项及其以上为阳性则为阳性，并确定滴度。取超声定位穿刺活检作经皮肝穿刺活检，取肝组织穿刺长度为1.5～2.5 cm，囊过4个或以上汇管区，以分子量为4%的甲醛固定活检标本，作石蜡包埋，切片经HE、D-PAS、网状纤维及Mason染色，部分作免疫组化染色处理，包括铜、铁、黑色素等。

1.3统计学处理

采用SPSS 16.0统计软件分析。计数资料以χ2检验，计量资料以t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

结果见表1至表4。中药组自身抗体阳性22例（27.50%），其中滴度小于1∶100者15例，大于1∶100者7例。西药组阳性14例（14.00%），其中滴度小于1∶100者9例，大于1∶100者5例。两组自身抗体阳性率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

表1　导致肝损伤的药物种类及患者损伤类型［例（%）］

表2　两组患者肝功能指标比较（±s）

表2　两组患者肝功能指标比较（±s）

组别中药组（n=80）西药组（n=100）t值P ALT（U/L）581.7±223.4 577.5±209.2 0.129 >0.05 TBIL（μmol/L）87.7±45.8 82.2±32.5 0.940 >0.05 GGT（U/L）585.8±266.6 578.3±246.2 0.159 >0.05

表3　两组患者临床症状比较［例（%）］

表4　两组患者病理学特点比较［例（%）］

3　讨论

近年来，由中药所致肝损伤病例明显增多，其发病率占药物性肝损伤首位，其中以中毒性肝损伤为主。研究认为，部分中药含毒性植物蛋白与生物碱，易造成脂质过氧化反应，损伤线粒体，部分可与组织DNA酶及蛋白质结合，造成细胞坏死与凋亡［5］。以往大多认为中草药、中成药为天然制剂，较由化学成分构成的西药而言，其不良反应发生率较低，安全性高［6］。但越来越多的临床研究报道，由中药诱发的急性肝损伤患者逐年增多，包括何首乌、三七、五倍子、艾叶、雷公藤、泽泻、半夏等［7］。易于诱发肝损伤的中药以治疗风湿病、甲状腺疾病、皮肤病及骨关节病为主［8］，其中某些中药含有生物碱，具备肝毒性，可被细胞色素转化为不稳定性有毒代谢物，造成肝细胞聚合酶活性降低，引起肝小叶坏死，出现肝纤维化，部分甚至可进展为肝硬化。部分富含皂苷类化合物，导致氧自由基生成过量，引起线粒体障碍，造成肝损害［9］。部分萜类中草药同样可引发患者体内转氨酶水平上升，诱发黄疸，导致肝细胞重度肿胀，且作用持久而缓慢。部分含毒蛋白中药同样可引起肝损害，可诱发天门冬酸氨基转移酶（AST）、ALT水平上升，引起肝肿大，组织病理学特征则表现为肝脏呈坏死或退行性病变表现，诸如苍耳子、相思子等［10］。而朱砂、铅丹等中药则含重金属成分，可导致肝细胞变性、肿大，呈局灶性坏死表现。

中药对人体肝脏损伤的机制与原因相对复杂，可将其分为特异体质性与直接毒性，其中特异体质性损伤类型与变态反应、药物代谢酶遗传多态性等因素相关［11］。同时，患者年龄、机体状况、肝脏功能亦与疾病的进展相关，且中药炮制途径及剂量、配伍不当同样也会诱发药物性肝损伤［12］。目前，已明确具备肝损伤的药物包括蚂蚁粉、姜半夏、五倍子、蚂蚁粉、雷公藤、大黄、芦荟、川楝、天花粉、童黄药子、桑寄生、芦荟丸、银屑灵等［13-14］，其中大部分均为复方煎剂，一部分为民间秘方，组成复杂，含数10味中草药，有毒成分与有效成分相互影响、相互制约，较易引起肝损伤［15］。

本研究中，中药组肝损伤类型以混合型为主，次之为肝细胞型与胆汁淤积型。且与西药组对比，其肝功能指标无显著差异（P>0.05），同时，其临床症状表现相似，在病理方面，中药组融合坏死、界面炎、纤维间隔形成的占比均高于西药组（P<0.05），在抗体指标对比方面，中药组自身抗体组织阳性率高于西药组，提示中药所致DILI有其自身免疫性肝炎的特征表现，以汇管区及附近区域炎性反应为特点，始发于汇管区，对界板造成破坏，引起汇管区域肝细胞呈渐进性坏死，以汇管区淋巴细胞浸润、肝细胞结构紊乱及呈玫瑰花样排列为特征［16］。

综上所述，当前临床对中药的运用，较大部分均基于经验，未作毒理学研究与临床对照试验，其安全性与有效性有待进一步研究。为促进中药的合理应用，降低药物性肝损伤的发生率，必须强化对中药肝脏毒性及机制的研究。

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Analysis of Biochem ical Parameters and Pathological Characteristics of Acute Drug-Induced Liver Injury Induced by Traditional Chinese M edicine

Wang Hongmei
（Chongqing Tumor Research Institute，Chongqing，China 400000）

Objective To analyze the changes of clinical characteristics，biochemical parameters and histopathological characteristics of patients with acute drug-induced liver injury（ADILI）caused by traditional Chinese medicine（TCM）.M ethods The clinical data of 80 cases of acute drug-induced liver injury induced by TCM and 100 cases induced by weastern medicine who were admitted into the hospital during April 2013 to April 2015 were analyzed retrospectively.The clinical characteristics and the changes of the biochemical and immune parameters of patients with acute drug-induced liver injury induced by the two kinds of medicine were statistically analyzed.The changes of liver histopathology were analyzed.Results There was no statistically significant difference in liver function index in the two groups（P>0.05）.In the TCM group，there were 3 asymptomatic cases，accounting for 3.75%and 12 cases of discomfortable stomach，accounting for 15.00%.Compared with the western medicine group，the differences of the two characteristics were statistically significant（P<0.05）.There was no statistically significant difference in other symptoms（P>0.05）.In the TCM group，fusion of necrosis，interface inflammation and fibrous septum formation accounted for 51.25%，65.00%and 52.50%respectively. Compared with those in the western medicine group，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were 22 cases（27.50%）of positive autoantibody in the TCM group and 14 positive cases（14.00%）in the western medicine group.The difference in positive rate of autoantibody was statistically significant（P<0.05）.Conclusion To promote the rational use of traditional Chinese medicine and reduce the incidence of drug-induced liver injury，it is recommended to strengthen the study on liver toxicity and mechanism of traditional Chinese medicine.

acute drug-induced liver injury，traditional Chinese medicine，pathological characteristics；rational drug use

R288；R285.6

A

1006-4931（2015）24-0058-03

2015-08-13）