顺铂联合培美曲塞治疗老年晚期非鳞状非小细胞肺癌疗效评价*

朱湘芸，王洵，赵弘卿

（江苏省无锡市第二人民医院呼吸科，江苏无锡214002）

顺铂联合培美曲塞治疗老年晚期非鳞状非小细胞肺癌疗效评价*

朱湘芸，王洵，赵弘卿

（江苏省无锡市第二人民医院呼吸科，江苏无锡214002）

目的评价顺铂（DDP）联合培美曲塞（PMX）治疗老年晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性。方法将2010年1月至2014年1月医院收治的老年晚期非鳞状NSCLC患者80例随机分为PP组及GP组，各40例。GP组采用吉西他滨联合顺铂治疗，PP组采用顺铂联合培美曲塞治疗，化学治疗（简称化疗）至少2个疗程。结果GP组近期有效率（RR）为15.00%，疾病控制率（DCR）为47.50%，化疗后卡氏生活质量（KPS）评分改善率为30.00%；而PP组RR为27.50%，DCR为77.50%，化疗后KPS评分改善率为52.50%，均显著优于GP组（P<0.05）。治疗后随访PP组患者总生存时间（OS）为8～20个月，中位OS为13.8个月，1年生存率为66.50%，较GP组显著延长（P<0.05）。PP组Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制相关不良反应（白细胞、中性粒细胞及血小板减少）的发生率分别为55.00%，42.50%，40.00%，均显著低于GP组（P<0.05），且胃肠道反应及肾毒性不良反应发生率比GP组亦显著降低（P<0.05）。结论老年晚期非鳞状NSCLC采用顺铂联合培美曲塞治疗，近期疗效显著，并能有效改善患者的生活质量及延长患者的总生存时间，且安全性更好。

顺铂；培美曲塞；化学治疗；老年；非鳞状非小细胞肺癌

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，发病率与死亡率居恶性肿瘤之首［1］。非小细胞肺癌（NSCLC）是原发性肺癌中最常见的类型，约占肺癌总数的80%［2］。由于NSCLC早期发病隐匿，70%～80%的患者临床确诊时已属晚期（Ⅲb-Ⅳ期）［3］，失去手术机会，临床多采用以化疗为主的综合性保守治疗。50%以上的肺癌发生于年龄在65岁以上的老年人［4］。肿瘤的生物学特性及对治疗的反应随患者年龄的变化而改变，且多数老年患者确诊时往往还合并其他疾病，不能耐受高强度化疗［5］。在对老年NSCLC患者化疗方案的制订时，除药物疗效外，患者自身耐受性及药物不良反应也是评价治疗方案可行性的重点。培美曲塞（PMX）为第3代抗肿瘤药物，与多种其他抗肿瘤药物联用被认为具有协同增效且降低毒性的作用。国外相关研究认为，PMX联合铂类药物是晚期NSCLC尤其是非鳞癌患者理想的治疗选择［6-7］。2008年，美国食品药物管理局（FDA）批准PMX联合顺铂（DDP）作为治疗晚期非鳞NSCLC的治疗方案。本研究中对2010年1月至2013年1月收治的部分晚期非鳞状NSCLC老年患者采用顺铂联合培美曲塞治疗，并对比分析了其近、远期疗效及不良反应，现报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料

选取我院2010年1月至2014年1月收治的老年晚期非鳞状NSCLC患者80例，均经病理切片、肿块穿刺活组织检查或胸腔积液脱落细胞学检查确诊，根据2009年国际抗癌联盟（UICC）第7版肺癌TNM分期标准分为Ⅲb或Ⅳ期。其中，腺癌64例，大细胞肺癌14例，非特异性癌2例；已发生远处转移的患者中，脑转移3例，骨转移4例，胸膜转移7例，对侧肺转移12例，但未出现相应转移部位病变的临床症状。患者就诊前未接受过放疗、化疗及手术治疗，影像学检查至少有1处可测量的肿瘤病灶，未合并其他部分肿瘤，体力状况ECOG评分为0～1分。所有患者制订治疗方案前均经血常规、尿常规及肝肾功能检查排除化疗禁忌证；均签署知情同意书。按随机数字表法将80例患者分为PP组及GP组，各40例。PP组中，男27例，女13例；年龄60～75岁，平均（67.53±4.23）岁。GP组中，男15例，女15例；年龄62～72岁，平均（66.78±3.08）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

GP组采用吉西他滨联合顺铂治疗方案，PP组采用顺铂联合培美曲塞治疗方案。为预防或减轻药品不良反应，两组均使用中枢性止吐药辅助治疗。治疗前7 d，PP组患者均给予维生素B12注射剂（河南省安阳豫北制药厂，批号为41020726，规格为每支0.5mg）1mg肌肉注射，每3个化疗周期补充1次；化疗前至少5 d给予叶酸（杭州澳医保灵药业有限公司，批号为20123159，规格为每片0.4mg）0.4mg口服，直至整个治疗周期结束；给药前1 d、当天及后1 d口服地塞米松注射剂（裕松源药业有限公司，批号为41024315，规格为每支2mg）4mg，2次/日。GP组于每个治疗周期第1天，给予顺铂（山东罗欣药业集团股份有限公司，批号为20046375，冻干粉针剂，规格为每支10mg）75mg/m2加入5%葡萄糖注射液中稀释后静脉滴注，给药前2～16 h和给药后至少6 h内进行充分水化利尿处理；第1，8天给予吉西他滨注射剂（哈药集团生物工程有限公司，批号为20113397，规格为每支0.2 g）1 000mg/m2加0.9%氯化钠注射液250mL中快速静脉滴注。PP组于治疗周期第1天给予培美曲塞（上海凯茂生物医药有限公司，批号为20123010，规格为每支100mg）500mg/m2加入0.9%氯化钠注射液中静脉滴注10～15min，第2天给予顺铂治疗，用量同GP组。两组患者化疗期间均常规进行药物止吐等处理。每21 d为1个化疗周期，所有患者至少化疗2个周期。患者每周复查心电图、血尿常规、生化等，若出现Ⅲ度、Ⅳ度血小板降低或白细胞减少的患者应当及时给予白细胞介素（IL）-11或粒细胞集落刺激因子进行治疗。若患者治疗过程中出现骨髓抑制，则在后续化疗中给予药物减量25%，对于Ⅳ度骨髓抑制的患者应及时终止化疗。

1.3观察指标及疗效判定标准

近期疗效：所有患者均于完成至少2个疗程化疗后，根据RECIST实体肿瘤化疗方案的疗效评估标准进行评价［8］，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）；有效（RR）= CR+PR，疾病控制（DCR）=CR+PR+SD。生活质量：于化疗治疗前后根据卡氏生活质量（KPS）评分标准进行评分［9］，治疗后评分提高超过lO分为改善，评分降低超过10分为降低，评分变化不超过10分为稳定，并计算生活质量改善率。远期疗效：所有患者均于治疗结束后进行电话随访，随访时间5～20个月，末次随访时间为2014年3月。记录患者的总生存时间（OS），并计算1年生存率，OS为从治疗开始之日开始至患者死亡或随访截止之日的时间。不良反应：按世界卫生组织（WHO）制订的抗癌药品不良反应评定标准分为0～Ⅳ度［10］。

1.4统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件处理。组间比较采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

全组80例患者均可评价疗效。结果见表1至表3及图1。GP组患者OS为7～20个月，中位OS为12.0个月，1年生存率为62.50%；PP组患者OS为8～20个月，中位OS为13.8个月，1年生存率为66.50%。PP组患者OS较GP组显著延长，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者主要不良反应为骨髓抑制及胃肠道反应等，骨髓抑制主要包括白细胞减少、中性粒细胞减少及血小板减少，对症给予粒细胞集落刺激因子、维生素B12、西咪替丁、减少药量等措施后症状均得到缓解或控制。两组均未表现出严重的血液系统不良反应及肝肾功能损害。PP组骨髓抑制、胃肠道反应及肾毒性发生率均显著低于GP组，差异有统计学意义（P<0.05）。

表1　两组患者近期疗效比较［例（%），n=40］

表2　两组患者生活质量改善情况比较［例（%），n=40］

表3　两组患者药品不良反应发生情况比较［例（%），n=40］

图1　GP组与PP组患者Kaplan-Meier生存曲线

3　讨论

非鳞状非小细胞肺癌构成了肺癌的主要病理类型，5年生存率只有0～10%［11］。NSCLC对化疗相对不敏感，晚期患者往往病情较重，体力状态较差，而老年患者由于器官功能、骨髓储备及药物清除率降低，对化疗耐受性较差，故选择更适用于老年晚期患者且安全有效的化疗方案是提高临床疗效的关键。培曲他赛是新型抗肿瘤药物，作为1种多靶点抗代谢的细胞毒性药物，可通过对嘌呤核苷及胸腺嘧啶核苷的合成进行干扰，从而达到抗肿瘤的目的［12］，且由于其肝肾功能损害及骨髓抑制作用轻微的特点而成为美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐的治疗晚期NSCLC患者的化疗用药。培美曲塞用于治疗非鳞状NSCLC的单药有效率与紫杉醇类药物类似，但临床不良反应更轻［13］。国外有学者通过Ⅲ期临床试验发现，培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期非鳞状NSCLC临床疗效更理想，且培曲他赛的Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应发生率明显降低［14］。在对老年晚期非鳞状NSCLC治疗的研究中发现，培曲他赛联合铂类药物与吉西他滨治疗方案相比，对患者近期疗效的总体改善率及总体生存时间的延长作用更加显著，且安全性更高，患者耐受性好［15］。

本研究中，应用顺铂一线联合培美曲塞治疗老年晚期非鳞状NSCLC，化疗2个疗程后，PP组RR，DCR及KPS评分改善率均显著优于GP组（P<0.05，P<0.01），治疗后，PP组患者中位OS及1年生存率均较GP组显著延长（P<0.05）。两组患者治疗期间主要不良反应为骨髓抑制及胃肠道反应等，对症给予粒细胞集落刺激因子、维生素B12、西咪替丁及减少药量等治疗后临床症状均得到缓解或控制。PP组Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制相关不良反应（白细胞、中性粒细胞、血小板减少）的发生率显著低于GP组（P<0.05），且胃肠道反应及肾毒性不良反应发生率相比GP组亦显著降低（P<0.05）。表明培美曲塞联合顺铂在老年患者中耐受性良好，安全性更高。

本研究结果表明，顺铂一线联合培美曲塞治疗老年晚期非鳞状NSCLC近期疗效显著，能有效延长患者总生存时间，且不良反应较小，患者能耐受，安全性更好，可推广使用。

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Evaluation of Clinical Efficacy of Cisplatin Combined w ith Pemetrexed in Treating Elderly Patients w ith Advanced Non-Squamous Non-Sm all Cell Lung Cancer

Zhu Xiangyun，Wang Xun，Zhao Hongqing
（Department of Respiration，Wuxi Second People′s Hospital，Wuxi，Jiangsu，China 214002）

Objective To evaluate the efficacy and safety of cisplatin combined with pemetrexed in treating elderly patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer.M ethods 80 elderly patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer（NSCLC）were randomly divided into GP group and PP group，40 cases in each group.The GP group was treated with cisplatin combined with gemcitabin，while the PP group was treated with cisplatin combined with pemetrexed.The two groups should be treated no less than 2 courses.Results The RR，DCR and the improvement rate of KPS scores in the GP group were 15.00%，47.50%，30.00%，respectively，which were siginicantly lower than 27.50%，77.50%，52.50%of the PP group（P<0.05）.The OS of the PP group were 8-20 months，the median OS were 13.8 months，and the 1-year survival rate was 66.5%，which were significant prolonged compared with the GP group（P<0.05）.The incidence rate ofⅠ-Ⅲdegree of related myelosuppression（leukopenia，neutropenia and thrombocytopenia）were significantly reduced in the PP group，which was 55.00%，42.50%and 40.00%，respectively（P<0.05）.Besides，the gastrointestinal response and nephrotoxicity reactions also showed a statistically reduction compared with the GP group（P<0.05）.Conclusion PMX combined with DDP treatment can effectively improve the recent clinical effect and the quality of life，as well as an extension of the overall survival time of the patients and a better security.

cisplatin；pemetrexed；chemical treatment；elderly；non-squamous non-small cell lung cancer

R969.4；R979.1

A

1006-4931（2015）24-0025-03

2015-03-13；

2015-08-08）

*江苏省无锡市科技局资助项目，项目编号：CSE01N1216。