原发性肝癌伴门静脉主干癌栓患者存活超5年1例并文献复习

涂文辉，罗剑钧，刘清欣，颜志平

·临床研究Clinical research·

原发性肝癌伴门静脉主干癌栓患者存活超5年1例并文献复习

涂文辉，罗剑钧，刘清欣，颜志平

目的探讨原发性肝癌伴门脉主干癌栓介入治疗的理想方案。方法采用经肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合门脉支架+125I粒子条植入、胆道支架+125I粒子条植入、内镜下曲张静脉套扎术三阶段治疗方法，治疗1例原发性肝癌伴门脉主干癌栓患者，并结合文献复习，比较目前各种介入治疗方案的疗效差异。结果三阶段治疗方案均成功实施，目前患者随访超5年，仍存活良好。结论TACE联合门脉支架+125I粒子条植入术为目前原发性肝癌伴门脉主干癌栓介入治疗的最佳方案。

癌，肝细胞；门静脉；癌栓；支架；碘125粒子

1 病史资料

患者，男，52岁。因“体检发现肝内占位1 d”于2009年5月22日入院，B超检查发现肝内占位，进一步查上腹部增强CT提示：肝右叶见大片状低密度影（约10 cm×10 cm），边界欠清。CT值约38 HU，动态增强后扫描，病灶强化明显，CT值约78 HU，肝内胆管，门静脉显示欠佳，可见不规则充盈缺损，诊断结论：肝内占位，考虑肝癌伴癌动静脉瘘、门静脉、脾静脉癌栓形成，少量腹水。测血清甲胎蛋白2.6 ng/m；肝功能检查，总胆红素13.8 μmol/L，直接胆红素6.9 μmol/L，丙氨酸转氨酶：19 U/L，天冬氨酸转氨酶：16 U/L，白蛋白43 g/L，尿常规，隐血阴性，蛋白阴性，白细胞阴性；血常规：白细胞：6.1×109/L，中性粒细胞百分比：0.65，红细胞：0.362×1012/L，血红蛋白：140 g/L，血小板：226×109/L，PT 12.6 s，APTT 28.7 s，血糖4.95 mmol/L，乙型肝类病毒标志三系：HBsAg、e抗体、核心抗体3项阳性，HBV-DNA：1.6× 106copies/ml，X线胸片未见明显异常，心电图正常。初步诊断：①原发性肝癌（HCC）伴门脉主干癌栓；②乙型肝炎肝硬化代偿期。患者既往乙肝病史13年，肝功能一直正常，病情稳定。否认高血压、糖尿病史，有饮酒史，饮红酒500 ml每天×20余年，否认乙肝家族史。查体：体温36.3℃，呼吸20次/min，脉搏65次/min，血压115/76 mmHg，神志清，精神可，慢性肝病面容，皮肤、巩膜未见黄染，可见肝掌，无蜘蛛痣，颈软，两肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及杂音，腹部平软，无压痛、反跳痛，肝肋下1 cm，剑突下3 cm，质韧，边钝，无触痛，脾脏肋下未及，肝区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿。

2 治疗经过

第一阶段：排除手术禁忌，于2009年5月26日在局麻下行门脉支架+125I粒子条植入术，术后行经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗2次（2009年5月26日；2009年7月14日）。在多普勒超声导引下，采用22 G Chiba针（美国Cook公司）穿刺门静脉左支。穿刺成功后送入0.018英寸导丝（美国Cook公司），设法通过门静脉梗阻段进人肠系膜上静脉。沿0.018英寸导丝送入6 F Neff套管（美国Cook公司）。经Neff外套管（美国Cook公司）送入0.035英寸导丝（日本Terumo公司）至肠系膜上静脉，交换入5 F长鞘（美国Cook公司）。经5 F长鞘，将5 F标记猪尾导管送至脾静脉行门脉造影确定梗阻部位及长度，将所需的125I粒子18粒排列成一直线，连续封装入4 F无菌医用塑料管内，制成125I粒子条。经5 F鞘，将2根硬性0.035英寸导丝送入脾静脉。撤去5 F鞘，在体外，将4 F VER导管送人6 F Neff外套管，沿1支导丝将4 F VER导管送入脾静脉（6 F Neff外套管留在体外）；沿另1支导丝送人合适尺寸支架，根据门脉造影图像在门脉主干梗阻段释放支架（14 mm×80 mm，Bard公司），保留导丝，撤去支架释放系统。将6 F Neff外套管沿4 F VER导管送至门脉主干梗阻段，撤去导丝及4 F VER导管。经6 F Neff外套管，用6 F Neff套管内芯将125I粒子条推送至门脉主干梗阻段。后撤6 F Neff外套管，释放125I粒子条。撤去6 F Neff外套管，沿导丝送人5 F鞘及5 F标记猪尾导管至脾静脉，行门脉造影，并测压（32 cm H2O）。用3 mm×30 mm不锈钢圈栓塞经皮肝穿刺道。TACE：局麻后穿刺右侧股动脉，送入5 F RH导管进行肿瘤供血动脉造影。导管超选至靶血管后，经导管灌注FUDR（中国浙江海正药业公司）1.0 g，将速溶型表柔比星（美国Pfizer公司）40 mg+奥沙利铂（中国江苏恒瑞制药有限公司）150 mg+超液碘化油12 ml（2009年5月26日）/300～500 μm PVA颗粒（美国Cook公司）1 ml（2009年7月14日），分别对肿瘤供血动脉进行化疗栓塞。详见图1。之后定期随访，未再行其他治疗。

图1 HCC伴门脉主干癌栓诊治过程

第二阶段：患者2012年9月10日无明显诱因出现尿黄、皮肤黄染，查上腹部增强CT提示：肝右叶肝癌门脉支架植入术后改变，门脉右后支未见对比剂充盈，胆囊未显示，肝内胆管较明显扩张，肝门部结节影，考虑胆管占位可能，提示肝硬化、脾肿大。肝功能提示总胆红素370.91 μmol/L，直接胆红素266.6 μmol/L，丙氨酸转氨酶：21 U/L，天冬氨酸转氨酶：42 U/L，白蛋白：39 g/L，γ-谷氨酰转肽酶：93 U/L。再次局麻下行胆道支架+125I粒子条植入术。在多普勒超声导引下，采用22 G Chiba针（美国Cook公司）穿刺肝内胆管左支，穿刺成功后依上法植入胆道支架（10 mm×80 mm，美国Cook公司）及125I粒子条，植入粒子16粒，术后保肝、退黄疸、抗感染治疗，患者胆红素完全消退，病情恢复良好，见图1。之后未再行其他治疗。

第三阶段：患者2014年9月无明显诱因出现消化道大出血，胃镜检查提示：食管胃底静脉曲张明显，行内镜下曲张静脉套扎术，术后恢复可，患者病情稳定，仍在进一步随访中。

3 讨论

HCC起病隐匿，病情进展快，发现时多属中晚期。HCC易侵犯门静脉形成癌栓，概率高达30.0%～60.2%，门静脉癌栓（PVTT）形成被认为是影响HCC预后的独立因素［1］。目前HCC患者的5年生存率尚不到10%，出现PVTT预后极差，如果不治疗，中位生存期仅3个月［2］。临床上HCC合并门脉主干癌栓患者无手术切除及射频消融适应证，治疗方法有限。目前疗效比较肯定是以TACE为主的综合治疗方法。肝癌合并门脉主干癌栓治疗经历了以下几个重要发展阶段。

3.1 单纯TACE治疗

Okazaki等［3］报道门脉主干癌栓患者行TACE的1年生存率为8.1%，一级分支癌栓为17.5%。Izaki等［4］对10例HCC伴PVTT患者单独行TAE治疗，中位生存期9.7个月，术后累积1、2年生存率分别为26.7%、13.3%。

3.2 TACE联合门脉支架

门脉主干癌栓形成，将影响患者的肝功能储备，因而开通门脉主干、恢复肝脏血流灌注是安全实施TACE的保证。Yamakado等［5］。研究了TACE联合门脉支架植入术治疗HCC伴PVTT。结果15例患者中位生存期为13.7个月；术后6个月、1年和2年生存率分别为64.2%、29.2%和29.2%。平均支架通畅时间为12.4个月。国内龚高全等［6］对19例HCC伴PVTT患者植入门静脉支架，结果3、6、12个月生存率分别为43.8%、25%和12.5%，平均支架通畅时间仅4个月。张磊等［7］报道经皮经肝门静脉内支架植入术（PTPVS）联合TACE组中位总生存期为6.5个月，单纯TACE组中位总生存期为4.5个月（PTPVS+TACE组风险比为0.570，95%CI为0.328～0.992，P=0.037），两组间差异有统计学意义。治疗组30例患者在3、6、12和18个月积累生存率分别为70%、56.7%、10%、3.3%，PTPVS联合TACE治疗组中位生存期比单独TACE治疗组延长仅约2个月，治疗方案的安全性较好。

3.3 TACE联合三维适形放疗（3D-CRT）

Yamada等［8］对19例HCC伴PVTT行TACE（碘油、表柔比星、丝裂霉素）及3D-CRT（以PVTT为靶体积，60 Gy），1、2年生存率为40.6%和10.2%。Kim等［9］对54例HCC伴PVTT患者的对比研究结果显示，TACE联合放疗组的第2及第6个月的缓解率分别为42.1%和26.3%，对照组为2.9%和0，差异有统计学意义，提示TACE与放疗具有协同作用。曾昭冲等［10］报道对44例PVTT患者给予局部常规分割外放疗（36～60 Gy），能使34.1%癌栓完全缓解，11.4%癌栓部分消失，52.3%病情稳定，中位生存时间8个月，1年生存率为34.8%，未行放疗的对照组中位生存时间为4个月，1年生存率为11.4%。徐爱兵等［11］报道，HCC伴PVTT患者138例，A组（62例）单纯行TACE；B组（76例）行TACE结合3DCRT。A组1、2年生存率分别为20.3%、3.9%，平均生存期7.2个月，有效率（CR+PR）为16.1%（10/62）；B组1、2年生存率分别为40.6%、22.3%，平均生存期15.5个月，总有效率为42.11%（32/76），P＜0.05。表明TACE联合3D-CRT能明显提高合并PVTT的HCC的治疗效果。吴志军等［12］的研究显示，3D-RCT联合TACE治疗HCC合并PVTT，其1年和2年生存率分别为48.6%和22.3%，中位生存期15.5个月。王向前等［13］报道34例HCC伴PVTT患者行3D-RCT联合TACE治疗，结果显示PVTT治疗有效率为55.9%，肝内肿瘤治疗有效率50.0%。随访1、2年生存率为44.1%、23.5%。Zhang等［14］报道45例PVTT患者，所有的患者门静脉阻塞程度＞50%，分A组行TACE，支架植入并进行3D-RCT。B组仅行TACE和支架植入，结果支架通畅时间的中位数分别为（475.20±136.97）d和（199.58±61.40）d。两组支架的通畅率差异有显著统计学意义。

3.4 TACE联合125I粒子植入

外放疗常用的方式是3D-CRT，3D-CRT照射时间短，间歇期长，只能杀死敏感期的肿瘤细胞且肝脏受呼吸运动影响，照射野较实际病灶范围扩大，增加了非靶区的照射，全肝照射剂量还不足35 Gy时就可能导致放射性肝炎等严重并发症，不良反应较大。125I粒子已广泛应用于治疗各种恶性实体肿瘤。相对于外放疗，近程放疗的优点在于125I粒子的射程较短、局部高剂量便于控制在肿瘤灶内，从而减少了对正常组织的损伤。125I半衰期较长，放射性可以持续作用于肿瘤细胞的分裂期，减少细胞增殖。植入后可以固定于瘤灶中，避免了外放疗时由于呼吸作用造成的靶区移动［15］。研究表明125I粒子植入60 d内给予癌栓的平均剂量为73.51～76.22 Gy，远高于肝脏的耐受剂量，同样也高于外放疗治疗PVTT的40～60 Gy［16］。有报道穿刺门脉分支经导管直接植入125I放射性粒子治疗HCC伴PVTT部分患者有效，但患者植入粒子分布不均，粒子异位，未结合支架植入，未及时行TACE等，疗效有限［17］。翁志成等［18］报道，A组（26例）行TACE结合CT引导下125I放射性粒子植入局部放射治疗；B组（32例）单纯行TACE，A组1、2年生存率分别为42.3%、23.0%，平均生存期15.5个月，B组1、2年生存率分别为21.9%、6.3%，平均生存期7.5个月。

3.5 TACE联合门脉支架+125I粒子条植入

李说等［19］在动物基础实验研究的基础上，证实腔内植入125I粒子的安全性及有效性，继而开展了腔内植入125I粒子条及支架联合TACE治疗HCC合并门静脉主干癌栓取得良好疗效。刘清欣等［20］将125I粒子排列成一条直线，连续封装于4 F无菌医用塑料管内，制成125I粒子条。相比单个粒子植入的多点多次穿刺，只需一次就能够植入多枚粒子，大大减少了对门脉、胆道、肝动脉的损伤；支架的径向膨胀力将粒子条固定在管壁和支架之间，避免了粒子脱落、移位的可能，并且使其成条状排布于门脉癌栓中，辐射均匀、疗效稳定。粒子条植入方法操作简单，125I粒子与支架植入使用一条穿刺道，相比单纯门脉支架植入，不增加穿刺风险及肝脏损伤。方主亭等［21］报道22例HCC合并广泛性PVTT患者中平均生存期为225.3 d，中位生存期为197.7 d。术后90、180、360 d生存率分别为95.2%、62.7%及25.3%。有7例粒子条植入后门脉出现复通，证实了125I粒子对癌栓的抑制作用。Luo等［22］报道50例HCC合并门脉主干癌栓患者平均生存期为370.1 d，中位生存期为223.0 d，术后90、180、360 d累积生存率分别为97.5%、59.3%和38.4%。支架平均通畅期为524.2 d，中位通畅期为407.4 d，术后90、180、360 d支架累积通畅率分别为94.9%、75.2%和64.5%。吴林霖等［23］报道60例HCC伴MPVTT（门静脉主干癌栓）患者，在行TACE基础上，门脉内植入支架+125I粒子条组和单纯门脉内植入支架组患者的中位生存期分别为335 d及142 d（P=0.002，HR=2.683）。门脉内植入支架+125I粒子条组和单纯门脉内植入支架组患者支架的中位通畅期分别为340 d及190 d（P=0.038，HR= 2.252）。门脉支架及TACE联合血管内植入125I粒子条能明显延长HCC伴MPVTT患者的支架通畅期、生存期，提高患者生存质量，是临床治疗HCC合并MPVTT的重大突破。

本例患者肿瘤存在以下不利因素：①肿瘤浸润性生长，边界不清；②肿瘤病灶有强化，但不是明显强化；③门脉主干癌栓，且伴有门脉右主干及分支广泛癌栓。2009年5月26日行TACE术1次，术中使用碘油栓塞，复查造影时肿瘤仍染色明显。遂于第2次TACE术时，改用300～500 μm PVA颗粒加强栓塞，患者腹痛、发热反应剧烈，积极对症治疗后病情逐步缓慢恢复，但再次造影复查未见肿瘤染色灶，效果明显。患者在第二阶段梗阻性黄疸时，常规处理大多行胆道支架植入术，但我们创造性联合植入125I粒子条，在肿瘤控制，保持胆道畅通方面起了明显的作用。第三阶段患者消化道大出血，我们经门脉高压多学科治疗协作组讨论后，采用了内镜下曲张静脉套扎术，亦取得较好疗效。三阶段中患者均采用精心设计的治疗方案，且均得以顺利实施。患者肿瘤病灶稳定，门脉支架通畅，肝功能良好，生存预计超5年，考虑存在以下因素：①患者年龄仅52岁，肝功能情况良好，无潜在基础疾病，身体条件良好；②及时有效的抗病毒治疗阻止了病情进展及为后续治疗提供了良好的肝脏基础状态；③及时采用了TACE联合门脉支架+125I粒子条植入术，在肿瘤控制方面起了关键作用；④永久性栓塞剂PVA颗粒在控制肝内病灶方面发挥了重要作用；⑤胆道支架植入+125I粒子条植入术在控制胆道病灶方面发挥了重要作用；⑥多学科、多种治疗手段联合治疗，如内科抗乙肝病毒治疗，消化科内镜下曲张静脉套扎等，大大延长了患者的生存期。TACE联合门脉支架+125I粒子条植入术在该患者治疗中的成功，验证了该方法在HCC合并PVTT治疗中的有效性，为目前疗效最佳方案，极大的鼓舞了我们在肝癌控制方面的信心，并以此为基础探索多种方案综合应用，为HCC防治提供更加高效的治疗。

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Primary hepatocellular carcinoma associated with portal vein tumor thrombus：report of one case with survival over 5 years and review of literature

TU Wen-hui，LUO Jian-jun，LIU Qing-xin，YAN Zhi-ping.Department of Liver Disease Intervention，Taizhou Municipal Hospital，Taizhou，Zhejiang Province 318000，China

YAN Zhi-ping，E-mail：yan.zhiping@zs-hospital.sh.cn

ObjectiveTo investigate the optimal interventional therapy for primary hepatocellular carcinoma（HCC）complicated by main portal vein tumor thrombus.MethodsThree-stage treatment，i.e. transcatheter arterial chemoembolization（TACE）combined with portal vein stenting and125I seeds strand implantation，biliary stenting plus125I seeds strand implantation and endoscopic variceal ligation，was carried out in one patient with primary HCC complicated by main portal vein tumor thrombus.The clinical results were analyzed combined with a review of the relevant literature in order to compare the efficacies of various interventional therapies employed in clinical practice nowadays.ResultsThe sequential therapies of the three-stage treatment program were successfully accomplished.The patient was followed up for over five years and lived well when the report was made.ConclusionAt present，TACE combined with portal vein stenting and implantation of125I seeds strand is the optimal treatment for primary HCC associated with portal vein tumor thrombus.（J Intervent Radiol，2015，24：1101-1106）

carcinoma，hepatocellular；portal vein；tumor thrombus；stent；125I seed

R735.7

B

1008-794X（2015）-12-1101-06

2015-05-23）

（本文编辑：俞瑞纲）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.12.019

上海市卫计委先进适宜技术推广项目（2013SY060）、浙江省台州市科技计划项目（1402ky19）、台州学院培育基金（2014PY054）

318000浙江台州市医院肝病介入科（涂文辉）；复旦大学附属中山医院介入放射科（罗剑钧、刘清欣、颜志平）

颜志平E-mail：yanzhiping@zs-hospital.sh.cn