结肠给药新制剂的研究进展

徐晖　郑小春　俞佳

[摘要] 结肠定位给药系统随着药物制剂技术的提高逐渐向高效、低度、长效的方向发展，在结肠局部疾病的治疗中，对提高药物疗效、减少药物的副作用具有重要的临床意义。根据结肠生理结构特点可将结肠定位给药系统大致分为：pH依赖型给药系统、时间依赖型给药系统、压力控制型给药系统、酶解型给药系统。高新材料和定位技术的突破是结肠定位给药系统发展的驱动力。结肠定位给药系统作为高新的现代定位给药制剂具有重大的科研价值和广阔的市场价值。本文就国内外结肠定位给药系统的研究进展作一综述。

[关键词] 结肠定位；pH依赖；时间依赖；压力控制；酶解；研究进展

[中图分类号] R944 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2015）09（a）-0015-04

[Abstract] Colonic drug delivery system developed towards efficient，low-grade，long-term with the improvement of the drug formulation technology and have important clinical implications in the treatment of localized disease of the colon，improving drug efficacy，reducing side effects.Colonic drug delivery system can be roughly divided into pH-dependent drug delivery systems，time-dependent delivery system，pressure-controlled drug delivery system and enzyme-type delivery system according to the physical structure characteristics of the colon.Breakthrough in high-tech materials and positioning technology is the driving force of development of colonic drug delivery system.Colonic drug delivery system is of great scientific value and broad market value as high-tech modern drug delivery formulations.This paper reviews the research progress of colonic drug delivery system both at home and abroad.

[Key words] Colon-specific delivery；PH-dependent；Time-dependent；Pressure control；Enzymolysis；Research progress

结肠定位给药系统是通过口服途径将药物传递到结肠定位释放的一类药物制剂。普通口服制剂药物在胃或小肠部位释放、吸收，对一些特殊的结肠病，如结肠癌、结肠溃疡、节段性结肠病，由于某些药物在胃酸中不稳定性，易受到胃酸的破坏，药物到达结肠前已被吸收或降解，使用普通口服制剂，病灶部位的药物浓度低于该药的有效治疗浓度而降低药物的治疗效果。采用结肠定位给药可解决这一问题，结肠定位给药可使药物进入回盲部后开始崩解和释放，药物在上消化道不释放，避免了胃酸对药物有效成分的分解和破坏，从而发挥药物局部或全身的治疗作用。结肠定位给药不仅可使药物在病灶部位浓集，减少药物的全身性吸收，提高药物的临床治疗效果，降低药物的不良反应，而且方便临床给药，提高了患者的依从性。结肠定位给药由于药物释放缓慢，可发挥长效治疗作用，在如心绞痛、关节炎、哮喘等时间节律性疾病的治疗中有着特殊的临床疗效。结肠部位给药具有肽酶浓度低、转运时间长及对渗透促进剂具有较高响应等特点[1]，根据结肠定位给药系统的作用机制可将其分为：pH依赖型给药系统、时间依赖型给药系统、压力控制型给药系统、酶解型给药系统。本文对不同类型的结肠定位给药系统作一综述。

1 pH依赖型给药系统

pH依赖型给药系统是根据胃肠道pH差设计的剂型，从胃到结肠的pH值逐渐升高，正常机体内胃中pH值的范围为0.9～1.5，小肠内pH值的范围为6.0～6.8，结肠内pH值的范围为6.5～7.8。因此采用可耐受较高pH值的材料包衣，保护片芯药物通过胃和小肠，到达回肠远端或升结肠释放药物，以达到结肠定位释药的目的。pH依赖型给药系统制剂的关键在于选择在结肠中可溶的、pH敏感的包衣材料，通常采用的酶依赖型高分子材料有多糖、偶氮聚合物及植物胶等[2]。包衣技术在结肠定位给药制剂中的应用已成熟，pH依赖型给药系统多采用复合包衣技术和偶氮聚合物pH依赖性聚合物的包衣技术。

门吉英等[3]采用铈盐羟基氧化还原引发体系，在交联聚乙烯醇（CPVA）微球表面引发接枝聚合对苯乙烯磺酸钠（SSS），制备了接枝聚阴离子的功能接枝微球CPVA-g-PSSS，研究了其对5-氨基水杨酸（5-ASA）的吸附（载药）性能、机制和释放行为。结果表明，在酸性介质中，受强静电相互作用驱动，CPVA-g-PSSS对5-ASA分子表现出很强的吸附能力，吸附容量达39.1 mg/g，可实现有效载药。载药微球的释药行为具有强烈的pH值依赖性，在pH=1的介质中基本不释药，而在pH=7.4的介质中发生突释，释放率可达86%，表现出良好的结肠定位释放行为。李雪等[4]以壳聚糖和聚丙烯酸树脂为包衣材料，采用喷雾包衣的方法制备pH依赖与酶降解相结合型结肠定位包衣片，并研究包衣片在模拟人体胃肠道环境中的释放情况。结果发现，鞣酸小檗碱结肠定位包衣片在模拟胃液中2 h不释药、模拟小肠液（pH=6.8的磷酸盐缓冲液）的介质中5 h释药<5%，在模拟结肠环境的介质（pH=7.6磷酸盐缓冲液，含30%大鼠结肠内容物）中累积释放度>85%。结果提示，鞣酸小檗碱结肠定位包衣片可在结肠定位，且体外释放度满足结肠定位制剂的要求。单春燕等[5]评价以穿心莲内酯制备的pH依赖型结肠靶向片的体外释放性能，结果发现，以Eudragit S100为包衣材料、邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂，增塑剂用量占聚合物30%的包衣液，使片芯包衣增重达6%。体外释放度测定结果表明，在人工胃液2 h、人工小肠液3 h未检测到穿心莲内酯，而在人工结肠液2 h指标累积溶出率>80%，提示制备的穿心莲内酯结肠靶向片能达到结肠定位释药目的。严红梅等[6]制备pH依赖型黄芩苷结肠定位固体分散体，以期达到结肠定位和快速释药的目的，结果发现，黄芩苷-Eudragit S100比例达到1∶6时，药物在pH=1.2的稀盐酸溶液中2 h基本不释放；在pH=6.8的磷酸缓冲液中，4 h累积溶出率<15%；在pH=7.6的磷酸缓冲液中，1 h累积溶出度>90%。提示黄芩苷-Eudragit S100固体分散体能够达到结肠定位和快速释药的目的，并提高结肠部位黄芩苷的浓度。沈熊等[7]采用流化床喷雾包衣法，研制了2种氟尿嘧啶结肠定位释药微丸。以羟丙甲纤维素为溶胀层，乙基纤维素水分散体为控制层，制备时间依赖型包衣微丸；另以肠溶型丙烯酸树脂Eudragit S100为包衣材料，制备pH依赖型微丸。测定了2种微丸在模拟胃肠道各区段pH环境下的释放度，结果表明，时间依赖型包衣微丸体外持续、缓慢释放；pH依赖型包衣微丸在模拟胃和小肠中上部pH的介质中基本不释药，在模拟回盲部区段pH介质中脉冲释药，即后者在体外显示出较好的结肠定位释药特性。Cao等[8]成功制备了以Eudragit FS 30 D为包衣材料的美洛昔康pH依赖型结肠定位给药系统。

2 时间依赖型给药系统

正常人体口服药物后，依次经胃、小肠到达结肠所需要的时间大约为6 h。时间依赖型给药系统就是基于此生理特点设计的，主要通过难溶性材料包衣或制成骨架片，使药物在胃和小肠中不释放，到达结肠后开始释放，以达到缓释定位的目的。时间依赖型给药系统大多采用聚合物薄膜包衣的方法来延缓芯片药物的释药时间。

张玉霞等[9]研究以低酯果胶为材料的载姜黄素结肠定位栓塞型胶囊的体外释药情况，评价其结肠定位的释药特性。结果发现，当羟丙甲纤维素的型号为K4M、低酯果胶∶羟丙甲纤维素=9.5∶0.5和片重为100 mg时，可达到结肠定位需要的释药时滞。具有相同处方栓塞片的胶囊在5%大鼠盲肠内容物溶液和0.5%果胶酶溶液中的释药时滞均缩短，说明其具有酶降解性，提示载姜黄素低酯果胶栓塞型胶囊具有酶降解-时滞型结肠定位释药特性。叶晓莉等[10]制备的pH依赖-时滞型大黄素结肠定位微丸在人工胃液中2 h和人工肠液中3 h的累积释药率<10%，人工结肠液7 h内基本释放完全，具有明显的结肠定位释药特性。张纪兴等[11]以pH依赖-时滞型地锦草结肠靶向给药微丸的制备为研究模型，薄膜包衣增重、增塑剂与成膜材料用量比为变量，微丸体外释放总评归一值为因变量，应用反向传播（back-propagation，BP）人工神经网络建模，并结合粒子群优化法筛选微丸的处方工艺参数。结果显示，按优化的处方工艺参数制备的地锦草结肠靶向给药微丸，在体外实验中可满足结肠定位释放的要求。Wu等[12]以羟丙甲基纤维素为包衣材料制备了含氟尿嘧啶的时滞型结肠定位给药片，检测结果发现达到了结肠定位给药的目的。Sinha等[13]研究比较了乙酸邻苯二甲纤维素、虫胶及乙基纤维素作为包衣材料在制备吲哚美辛时滞型结肠定位给药片的性能，结果发现，虫胶制备的吲哚美辛时滞型结肠定位给药片的效果最好，在模拟胃肠道介质环境中3～4 h药物基本不释放。

3 压力控制型给药系统

正常机体胃肠蠕动产生压力，胃和小肠内由于存在大量的消化液起到缓冲压力的作用，结肠内的水分被重吸收，导致了肠内容物的黏度增大，肠道蠕动对物体产生的直接压力易使物体破裂。压力控制型给药系统便依此原理设计而成的，明胶胶囊的内表面涂上水不溶性的乙基纤维素层，将药物用聚乙二醇溶解后注入胶囊。口服后明胶层溶解，内层球状的乙基纤维素层在胃和小肠内由于含水量高不受影响，到达结肠后，由于肠内容物的黏度增大，肠压的增大使得乙基纤维素层崩解并释放出药物。此类明胶胶囊的包衣材料包括EC、聚苯乙烯/羟乙基甲基丙烯酸聚合物等，有水不溶性材料和Eudragit S100 等肠溶材料[14]。

崔京浩等[15]研究肠溶衣对压力控制结肠定位释放胶囊（Ent-PCDCs）的稳定性及其体内外释放特征。结果发现，Ent-PCDCs的稳定性明显提高，其崩解压力与EC厚度呈线性关系；Ent-PCDCs在人工胃液中2 h和人工肠液6 h的累计释放量<25%。药动学试验结果显示，EC厚度为32 μm时咖啡因的Tmax和MRT分别为（5.67±1.21） h和（16.80±1.74） h，初步表明药物主要在结肠部位释放和吸收。研究发现，新型压力依赖结肠定位释放胶囊剂的崩解具有较好的压力依赖性，很好的体外稳定性和体内结肠定位释放特征[16]。Barakat等[17]采用Eudragit S100为包衣材料成功制备了载茶碱压力控制型结肠定位包衣胶囊。Shibata等[18]利用辛酸葵酸聚乙二醇甘油酯制备甘草皂苷压力控制型给药片，结果发现，甘草皂苷在Beagle内的生物利用度显著提高。

4 酶解型给药系统

胃、小肠上段缺乏偶氮还原酶、多糖酶及糖苷酶。偶氮类聚合物和多糖高分子材料等不能被降解，可直接到达结肠。结肠细菌能产生大量的降解酶，当以高分子物质为载体制成的药物制剂通过结肠时便会使载体降解，达到结肠定位释药的目的。酶解型结肠定位给药系统的主要材料有偶氮聚合物及多糖，如半乳甘露聚糖、壳聚糖、环糊精、果胶、直链淀粉等[19]。酶解型给药系统的主要剂型有前体药物、包衣片剂、胶囊、微丸、骨架片等。酶解型给药系统具有自调式的优点，但同时也会降低药物的生物利用度。

刘静等[20]制备以魔芋胶为主要控释材料的结肠定位酶解型脉冲胶囊给药系统，并对其体外释药行为进行评价。结果发现，药物的脉冲释放受含药片处方影响，柱塞片处方组成能显著影响脉冲胶囊的释药时滞，随柱塞片中魔芋胶比例增加及乳糖比例减少，羟丙甲纤维素黏度增加，释药时滞明显延长。邹海艳等[21]研究大鼠口服pH-酶触型盐酸小檗碱结肠定位片后药物在胃肠道组织中浓度变化，评价其结肠定位释药特性。结果发现，盐酸小檗碱在胃肠道组织的线性范围为0.05～10.00 mg/L，线性关系良好（r>0.999），日内和日间精密度分别<（10.1±1.5）%和7.9%，方法回收率合格。大鼠口服给药后，药物在胃和小肠中上部不释放，在小肠下部、盲肠、结肠部位释放。提示pH-酶触型盐酸小檗碱结肠定位片具有较好的结肠定位释药特性。Ji等[22]采用果胶/EC作为包衣材料成功制备出了氟尿嘧啶酶解型结肠定位微丸。Wang等[23]以壳聚糖复合物和纤维素硫酸酯钠为载体制备了酶解型结肠定位胶囊。Liu等[24]制备了以果胶为载体的酶解型结肠给药制剂。Krishnaiah等[25]以瓜耳豆胶为载体制备出了阿苯达唑制剂。

5 小结与展望

结肠定位给药系统在结肠局部疾病、多肽蛋白类药物的口服给药及节律性发作疾病的治疗上具有其他制剂所无法比拟的疗效，引起了科研工作者广泛的关注和研究，是一个极具市场前景和临床意义的研究领域。但由于患者的消化道pH值、肠道菌丛数量、转运时间等存在显著的个体差异，对结肠定位给药系统的释药产生了较大的影响。每种类型的结肠定位给药系统都存在一定的缺陷性，对药物的疗效会产生负面影响。新的高分子材料和新的定位给药系统的研发是弥补已有的结肠定位给药系统不足之处的关键所在，多触发型定位给药系统也在克服常规单一的结肠定位给药系统受机体差异影响的缺点。因此，开发出定位功能强、高效、低毒的结肠定位给药系统是结肠定位给药制剂的研究方向。

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（收稿日期：2015-04-14 本文编辑：王红双）