喉咽反流与小儿上气道疾病的关系进展

王科　刘兆辉

【摘要】 喉咽返流疾病（LPRD）是指胃内容物反流至食管上括约肌以上部位，引起一系列症状和体征的总称，LPRD已经涉及多种儿科疾病，比如喉软骨软化病、复发性呼吸道乳头瘤样增生、慢性咳嗽、哮喘、声嘶、食管炎、腺样体肥大、扁桃体肥大、中耳炎、鼻窦炎、导致咽鼓管疾病进而引起的的听力损害等，被认为是导致小儿未能茁壮成长的一个重要原因。目前认为，近年来，喉咽反流对小儿上气道的影响已经越来越受到临床的重视，虽然喉咽反流（LPR）在与小儿上气道疾病关系方面存在诸多问题需要研究，但其在耳鼻喉头颈外科疾病中的致病作用越来越受到国内学者的关注，很多医师对该病还不甚了解或知之甚少，故对近年来喉咽反流与小儿上气道疾病的关系研究做一综述。

【关键词】喉咽反流；腺样体肥大；鼻窦炎；哮喘；小儿

【Abstract】： Laryngopharyngeal reflux disease （LPRD） refers to the stomach contents reflux to the esophageal sphincter， the above parts， cause a series of the floorboard of the symptoms and signs， LPRD has been involved in many diseases in pediatrics， such as laryngeal cartilage softening disease， recurrent respiratory papilloma hyperplasia， chronic cough， asthma， hoarseness， esophagitis， adenoid hypertrophy， otitis media， sinusitis， and cause disease in the eustachian tube， in turn， cause of hearing impairment， etc.， are considered to be an important cause of the children with failure to thrive.Now think that， in recent years， of laryngopharyngeal reflux affect on pediatric airway has been more and more get the attention of the clinical， although of laryngopharyngeal reflux （LPR） in pediatric airway disease in relation to the many problems need to study， but its pathogenic role in the disease of ent head and neck surgery is more and more attention from domestic scholars， many physicians for the disease also don't know much or little， therefore， in recent years of laryngopharyngeal reflux relations with pediatric airway disease research.

【Keywords】： Laryngopharyngeal reflux；Adenoid hypertrophy.Sinusitis；Asthma；pediatric

【中图分类号】R725.6 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0786-01

①基金项目：胃内容物反流与小儿腺样体肥大的相关性研究，项目编号：CK-798

一、小儿LPR的特点与发病机制

该病是婴幼儿期常见病。儿童LPR的临床表现轻重不一，与年龄密切相关，无特异性。婴幼儿LPR主要表现为进食后呕吐、吞咽困难、呼吸暂停甚至危及生命、喉软化症等。反复呕吐可导致患儿营养不良、生长发育迟滞。学龄期儿童机青春期儿童LPR主要表现类似成年患者，包括慢性咳嗽、哮喘、声嘶、烟异感、反复上呼吸道感染等。LPR在新生儿及婴幼儿很常见，2/3患儿最初发生于4月龄，1岁时反流次数减少Nelson SP[1]，3～17岁的发生率是1.8%～8.2%Nelson SP[2]。发病机制：上食管括约肌松弛，抗反流防御功能下降，胃内容物由食管贲门端反流至食管咽喉端，并通过食管上括约肌进入咽喉部引起咽喉损伤。当胃食道反流物到达咽部而有足够的动力时便可形成喷射，将反流物经此口喷入口鼻腔，从而可造成对喉气管、咽、鼻窦以至咽鼓管等部位的侵犯，并引起相应症状，如声嘶、咽喉疼痛、咽喉异物感、持续性清嗓、慢性长期咳嗽、呼吸困难、喉痉挛、反复咽痛、鼻塞、听力下降等。食管通过碳酸氧盐屏障、黏膜屏障及蠕动等特定的方式来避免黏膜损伤，但咽喉部没有这种功能。LPR有生理性和病理性两种，生理性咽喉部无病理改变，往往出生后1—2岁可以自愈。病理性与食管上括约肌功能状态、反流物性质、反流频率、持续时间及咽喉部对反流性破坏的高度敏感性密切相关，当患儿还没有食管炎的症状即可出现LPR的表现。由于咽喉部黏膜较食管黏膜薄弱，更易受到喉咽反流物（胃酸、胃蛋白酶、胆汁及胰液等）的反复持久刺激，造成直接损伤。另一种观点认为食管和支气管树存在共同的胚胎起源，且都由迷走神经支配，咽与食管有着共同的反射中枢和通路。远端食管胃酸引起迷走神经反射导致支气管收缩，反复清嗓动作、咳嗽最后导致黏膜损伤，也可能是上述机制的共同作用。一般来讲，喉咽反流疾病患兒只是反流物反复刺激咽喉部的结果，其大多发生于直立位，主要由于食管上括约肌功能异常导致，而食管蠕动和胃酸清除是正常的，其临床表现以咽喉部症状为主，抗反流治疗效果不明确。以往认为胃内容物中的胃酸直接刺激咽、喉、气管等处的黏膜是引起这些症状和体征的主要因素，越来越多的证据表明这些症状和体征是主要是胃内容物中的胃酸与胃蛋白酶共同作用的结果。

二、小儿最常见的上呼吸道临床表现有一下几种：

1. 婴幼儿呼吸暂停

研究表明婴幼儿呼吸暂停可由LPR诱发。婴幼儿保护机制不同于成人，对于喉腔刺激，成年人及年长儿通常表现为咳嗽，而小儿常出现中枢性或阻塞性呼吸暂停，甚至导致猝死。酸反流物可刺激咽部、喉部或食管的化学感受器而导致喉痉挛，非酸性反流可通过刺激食管引发摒气发作而导致呼吸暂停。然而，LPR与呼吸暂停的明确关系尚未确立[3]。

2.腺样体和/或扁桃体增生肥大

近年研究表明喉咽反流可能是小儿腺样体和/或扁桃体增生肥大的致病因素之一。Carr[4]等对30例腺样体肥大患儿的研究发现进行食管24h PH监测发现，1岁以下婴幼儿胃食管反流疾病患病率为88℅，而1岁以上为32℅。Keles[5]等对30例腺样体肥大患儿的研究发现LPD患病率为46.7℅，远高于正常对照组的8.3℅.Stapleton和Brodsky[6]报道1例腺样体扁桃体肥大伴声门下狭窄的患儿，经质子泵抑制剂等抗反流治疗3周后复查电子喉镜，腺样体和扁桃体明显萎缩，声门下狭窄消失。推测其发病机制为胃酸、胃蛋白酶等反流物可能作为抗原刺激腺样体及扁桃体淋巴组织免疫应答，从而导致增生。也可能因胃酸引起陷窝口上皮细胞损伤，可激发免疫应答反应，导致腺样体和/或扁桃体增生肥大。

3.喉部症状

胃酸-胃蛋白酶对咽喉部黏膜及周围组织的直接损伤与食管相比，咽喉部黏膜本身对胃酸损伤更敏感[7]。2001年Axford[8]等从该疾病患者的声带及杓间区分别取黏膜组织行免疫组化检测，发现声带区黏膜缺少CA III，[碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA）]，而杓间区黏膜中CAI及CAII含量较少，提示喉部黏膜较食管黏膜易受到胃内容物的损伤。而杓间区又较声带区域黏膜抗酸性能强，这也在一定程度上解释了喉癌患者肿瘤多位于声门区，却极少出现于杓间区的现象。因此临床上LPRD患者往往有咽喉部症状而无食管炎。Gill等[9]对18例LPRD患者与正常人喉黏膜标本进行了免疫组化和Western蛋白印迹研究，发现LPRD患者喉黏膜细胞间存在胃蛋白酶，而正常人不存在；LPRD患者喉黏膜中E-钙粘蛋白表达降低，声带黏膜上皮和多数喉室黏膜标本不表达CA III。因此，认为CA III和E.钙粘蛋白在喉黏膜细胞间屏障的损伤过程中起重要作用，其表达降低导致喉黏膜防御功能降低，而胃蛋白酶可消化分解喉组织细胞，引起损伤LPR患儿喉部症状主要包括喉软化症、声门下狭窄、慢性咳嗽、哮喘、声嘶、室带肉芽肿、声带息肉样变等。部分声带小结的年长儿童经言语训练及手术治疗无效，经抗反流治疗可能收到良好效果。喉软化症是婴幼儿喉鸣的主要原因之一。Mattews[10]等对24例喉软化症儿童进行食管24hPH监测，发现患儿100℅有胃酸反流至咽喉水平，对于部分患儿，LPD是致病首要因素。赵庆华[11]选47例患有慢性咽喉炎的儿童作为观察组，进行24小时食管pH监测， 无症状的35例作为对照组。结果 观察组各项指标都高于对照组，例如酸性反流指数、食管酸反流次数、最长反流时间、反流≥5 min次数等指标， 差异有统计学意义。观察组胃食管反流病检出率（40.4%， 19/47例）比对照组（6.2%， 2/35例）高，差异有统计学意义。结论 胃食管反流病可导致反流性咽喉炎，对一般性治疗疗效不明显的慢性咽喉炎患儿，需要及时进行胃食管反流病的相关检测。

4.鼻炎及鼻窦炎

临床研究表明，对于慢性鼻-鼻窦炎患儿，抗反流治疗可明显减缓临床症状，降低手术概率。其发病机制可能为反流物刺激导致黏膜慢性炎症或改变了黏膜-细菌黏着力。关于LPR与鼻窦炎之间的关系，需要大规模的随机、双盲、前瞻性研究。Ozmen[12]收集鼻腔灌洗液，并检测出胃蛋白酶，证实慢性鼻炎及鼻窦炎与咽喉部反流相关。Phipps[13]较早地规范的抑酸治疗可以使约79%的儿童慢性鼻窦炎患者症状减轻；由此可见，胃内容物反流在小儿上呼吸道慢性炎症疾病的发生中起了的重要作用。鼻腔灌洗液胃蛋白酶检测是一种无创的、可行的诊断咽喉反流方法。越来越相信鼻炎和哮喘是经常在一起现在，鼻炎会导致喉变化可能模仿LPRD变化。

5. LPR引起哮喘

1.1 神经反射学说。食管与支气管树有相同的胚胎起源，即呼吸系统发育而来，且均由迷走神经支配。许多研究证实迷走神经可以介导食管-支气管反射。Mansfield和Stein[14]在为哮喘伴反流的患者食管内滴酸时发现气道阻力明顯增加。而上述现象可被抑酸剂所逆转，但切除迷走神经的犬则无此反应。据此认为酸性物质可刺激食管黏膜上的酸敏感受体，从而导致食管表层黏膜糜烂，迷走神经末梢外露，受刺激的迷走神经通过传导引起支气管平滑肌痉挛而诱发哮喘。

1.2 炎症反应学说。酸性胃内容物反流至呼吸道，刺激并损伤呼吸道黏膜，发生化学性炎症。此外，胃肠道内细菌亦可随食物反流至呼吸道引起细菌性炎症。

1.3 气道高反应说。反流可使支气管反应性增高，增强了哮喘患者对各种刺激的敏感性。在动物模型中，食管内酸可激活局部轴索反射，食管内酸通过局部神经反射引起支气管黏膜释放炎性物质，引起气道黏膜水肿。另外，反流的酸性液体或食物是含蛋白质的大分子量物质，可成为吸入性抗原，经IgE介导亦可诱发哮喘。

喉咽返流在儿童难治性哮喘的患病率很高（56%至56%）[15]。Kilic[16]亦在其研究中证实了LDP与哮喘有一定的关系。

6.肿瘤

儿童喉乳头状瘤作为一种由喉乳头状瘤病毒诱发的喉部良性肿瘤，可频繁复发。Brodsky[16]研究表明LPR可加重喉乳头状瘤的复发，推测可能跟反流物激活病毒的表达有关。LPR与咽喉部恶性肿瘤的因果关系有待于进一步考证。但对于黏膜白斑等癌前病变，抗反流治疗通常有积极的治疗效果。

7.中耳炎

Matthew[17] 、Tasker[18] 和Lieu[19]的研究均证实胃内容物可以反流至中耳腔，是小儿中耳炎的病因之一，肖红俊[20]证实抑制胃酸后分泌性中耳炎明显减轻。推测其致病机制可能是LPR诱发鼻咽部炎症，进而影响咽鼓管的通气引流。胃蛋白酶和胃蛋白酶原在中耳积液治疗作为一个可靠的诊断LPR的标志，使用ELISA测定儿童渗出性中耳炎[21]。研究证实渗出性中耳炎分泌物中可发现胃蛋白酶和胃蛋白酶原。分泌性中耳炎是影响儿童听力的最主要原因，也是导致儿童言语和认知发育迟缓的重要因素。该病发病率高，发病原因多，现有研究多集中在咽鼓管功能障碍、感染和免疫反应等方面。已有研究表明，反复发作的分泌性中耳炎与胃食管反流也有密切的关系[22]。胃食管反流引起分泌性中耳炎的机制尚不明确，很多文献推测反流的胃内容物可能通过咽鼓管进入中耳直接引起了中耳炎和（或）反流物引起的咽鼓管功能障碍继发了中耳炎。另有研究指出，食管下部的迷走神经反射或许也参与了该疾病的发生过程。动物实验中，酸性物质/胃蛋白酶反复刺激小鼠咽喉部导致了咽鼓管功能障碍，损害了黏膜纤毛对中耳内容物的清理作用，这也支持胃食管反流是引起分泌性中耳炎独立因素的观点。

8.声嘶、咳嗽

LPR似乎是一个很常见的导致儿童嘶哑、咳嗽[23]的原因，越来越重要的识别LPR患儿症状。治疗LPR往往导致改善嘶哑[24]。

三、关于小儿LPR的诊断：

1.病史及体格检查。

详细的询问病史及全面体格检查（包括生长发育、咽喉部、肺部及腹部）。重点了解患儿的出生史、喂养史及呼吸道症状。华杜鹃[25]等研究RSI和RFS量表用于诊断LPRD与24h双探针PH检测的一致性较好，值得临床推广，与24h双探针PH检测相结合可以提高诊断率。对于顽固性或久治不愈的慢性咽炎患者行电子喉镜或纤维喉镜检查，特异性表现如杓区粘膜充血或水肿、后连合粘膜肥厚、喉内粘稠分泌物附着等可以作为诊断LPRD的参考指标。

2.LPD临床诊断与辅助检查。

LPRD主要以检查患儿的反流程度、原因和并发症为首要目的。至今，没有一种理想的检查诊断方法。常用的检查四、方法包括：

1.食管钡剂造影（本方法简便、经济、安全、但对于LPR患儿言，敏感性及特异性有限，且需要放射性曝光显示）。

2. 放射性核素标记检查。

用核素99锝标记，进行闪烁摄影检查，记录肺内、胃内容物吸入情况。该法特异性较高，但仍存在假阳性率较高的问题，故目前尚未被普遍使用。

3.内镜检查及活体组织检查。喉镜可评估咽喉部组织破坏的严重程度，但不能确定是否是由咽喉反流引起。

4.胃蛋白酶含量测定。

Knight[26]等对LPR临床症状的23例患者进行双探针24hPH监测，同时取63份喉部痰液进行性免疫分析方法监测胃蛋白酶的含量，发现与LPR有关的14份痰液中含有胃蛋白酶，平均为0.18/L，与LPR有关的49份痰液中不含胃蛋白酶。与LPR事件对比，发现痰液胃蛋白酶阳性诊断LPR敏感性和特异性分别为100℅和89℅，因此认为检测痰液中的胃蛋白酶是检测LPD的一种敏感、无创的方法。李湘平等[27]将单独应甩RSI（反流症状指数）量表、RFS（反流体征评分）量表、诊断性治疗、胃蛋白酶浓度检测与联合诊断相比较发现，RSI量表的灵敏度为59.4%，特异度87.2%；RFS量表灵敏度为84。4%，特异度61.5%；诊断性治疗的灵敏度81.3%，特异度95.8%；而唾液中的胃蛋白酶浓度检测灵敏度则可高达93.8%，特异度46.2%。提示单独应用唾液中胃蛋白酶浓度的检测较其他三者单独应用的灵敏度更高，是一种灵敏度高、无创、快速、方便的客观诊断咽喉反流的方法，适用于疾病的筛查。分析胃蛋白酶和胃蛋白酶原在儿童渗出性中耳炎积液样本，使用ELISA，可以被认为是一个可靠的生化标记喉咽返流的评估。

5.食管pH监测。

虽然该检测方法得到广泛应用，但是，食管24h PH检测仍存在局限性。作一种有创检查，部分患儿耐受性不良。近年研究发现儿童LPR不仅有酸性反流，而且还有碱性反流及混合性反流，所以食管24hPH检测假阴性率可高达50℅. Thomas M[28].在组织学与pH值调查导致小儿喉咽返流取得一定进展。

6.食管内滴酸试验。

患者取坐位，经鼻腔放置胃管。当管端达30～35 cm时，先滴入生理盐水，每分钟约10 ml，共15 min。如患者无特殊不适，换用0.1 nmol/L盐酸，以同样滴速滴注30 min，在滴酸过程中，出现胸骨后痛或烧灼感者为阳性反应。该现象多在滴酸的最初15 min内出现，试验的敏感性和特异性各约80%。如出现呼吸道症状，则强有力支持反流与呼吸道疾病的相关性。

7.移动或多通道腔内阻抗（MII）。

这种方法是基于管腔内气体.液体或团块使一系列金属电极间的电流改变，从而对电流的阻抗也发生改变。可区分液体反流和气体反流、酸性反流、弱酸反流与非酸反流，能发现24小时pH监测无法发现的反流（如弱酸、非酸反流），提高了监测GELID的敏感性。近端感受器的pH值在远端（接近下食管括约肌）酸暴露过程中或暴露后即刻骤然小于4即为一次喉咽反流事件，总的酸暴露時间（在24小时pH监测中感受器监测到pH小于4的时间百分比）大于1%可确定为LPRD。该方法通过测定食管内食团的运动方向来检测反流情况（通过食团内电极两两之间电位变化可判定反流情况）。但其作为诊断方法的有效性、方便性还有待进一步研究。

五、小儿LPR的治疗

儿童LPR的治疗主要以减反流、治愈粘膜病变、减缓症状、预防和治疗并发症及防治复发为目的。临床症状不同，治疗方法不同。较轻的症状和无器质性病变的儿童可采用生活方式调整治疗，大部分患儿治疗效果满意。该方法通过改变体位和饮食方式达到治疗目的。传统采用俯卧位，上身抬高30°以减轻胃液反流，但有研究发现此体位有增加猝死的危险，临床应用受到限制。饮食方面提倡少量多次饮食，食物应稠厚，入睡前2-3小时禁食。症状较重且保守治疗无效或复发的患儿，应考虑给予药物治疗。用药主要包括抑酸剂、H2受体阻滞剂、胃肠促动力药、粘膜保护剂和质子泵抑制剂。质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPI）试验性治疗。PPI作为抑制胃酸分泌的药物已被用于LPR的治疗，并取得了较为肯定的临床效果。O'Connor等[29]用奥美拉唑20 mg 1次/d，连续治疗3个月，对药物治疗无效的患者行食管24 h pH监测，能提高诊断符合率。但是，PPI试验性治疗同样存在假阴性结果。在研究过程中我们也发现，联合诊断固然可以减少误诊及漏诊的发生，但在临床实际应用中也会受到患者依从性、治疗费用等限制。2008年后，质子泵抑制剂奥美拉唑及兰索拉唑先后被美国FDA批准应用于1岁以上儿童。

研究发现质子泵抑制剂+促动力药物的联合使用可以改善胃食管反流的食管外症状，提高患儿的生活质量。岳耀光[30]联合应用磷酸铝凝胶与多潘立酮治疗喉咽反流性疾病，不但减轻了胃酸对咽喉黏膜的损伤，还最大限度止了反流的发生，从而达到根本的治疗效果。蔡银君[31]称中西医结合治疗LPR效果比单纯用西药效果好，且中药可以随证加减，治疗过程可兼顾西药所引起的头疼、腹痛、腹泻、口干、瘙痒、便秘、失眠、倦怠、嗜睡、头晕等不适症状，值得临床推广。针对LPR，至今没有一个系统的治疗方法，有关LPR患儿的药疗，尚需大量随机对照研究。由于小儿有其特殊的解剖生理特点，随着年龄的增长儿童胃食管反流率会降低。因此，有胃食管反流食管外表现的不同年龄组的儿童使用药物治疗的疗程有待于进一步研究。

如药物治疗无效或患儿存在危机生命的并发症持续存在时，应考虑手术，最常用Nissen胃底折叠术。张云峰[32]等研究表明腹腔镜下Nissen 手术可有效控制LPR 患者酸反流，改善喉咽局部的长期慢性刺激，在一定程度上抑制继发病变的产生。

六、结语

对于喉咽反流对上呼吸道疾病的关系研究，目前没有一个确切有效的检查方法，两者之间的机制需进一步明确。胃蛋白酶作为胃液中主要成分之一，和胃酸一起共同作用，引起咽、喉、气管黏膜的损伤，是咽喉反流性疾病的一个重要致病因子，对其深入研究，将有助于咽喉反流性疾病的无创诊断和治疗。

参考文献

[1] Nelson SP，Chen EH，Syniar GM，et a1.Prevalence of symproms of gastroesophageal reflux during infancy.A pediatric—based survey.Pediatric Practice Research Group.Arch Pediatr Adolesc Med，1997，151（6）：569.572.

[2]Nelson SP，Chen EH，Syniar GM，et a1.Prevalence of symptoms ofgastroeophageal reflux during cllildhood：a pediatric practice.based survey.Pediatric Practice Researceh Group.Arch PediatrAdolesc Med，2000，154（2）：150.154.

[3]秦永，丛铁川，喉咽反流与睡眠呼吸暂停低通气综合征，中国医学文摘耳鼻咽喉科学，

September2010，Vol 25，No.5/NEWS AND REVIEWS：249-250.

[4] Carr MM poje cp，enrig D ，et al .Incidence of reflux in young children undergoing adenoidectomy .Laryngoscope， 2001，111：2170-172.

[5] Keles B， Ozturk K ，Aybag H，et al .frequency of pharyngeal reflux in children with adenoid hyperplasia.Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2005，69：1103-1107.

[6] Brodsky L， Stapleton A.Extra-esophageal acid reflux induced adenotonsillay hyperplasia：case report and literature review.Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2008，72：409-413.

[7] 王小晔，韩德民，叶京英，咽喉反流[J]，国际耳鼻喉头颈外科杂志，2006，30（5）：281-285.

[8] Axford SE，Sharp N，Ross PE，et a1.Cell biology of laryngeal epithelial de：lenses in health and disease：preliminary studies.Ann Otoi RhinoI Laryngol，2001，110（12）：1099-1108.

[9]Gill GA。Johnston N，BudaA.ct a1.Laryngeal epithelial defenses against laryngopharyngeal reflux：investigations of E-cadherin，carbonic anhydrase isoenzymeⅢand pepsin.Ann Otol RhinolLaryngoi，2005，t14（12）：913-92t.

[10]Mattews BL， Little JP， Mcguirt WF or， et al.Rexflux in infants with laryngomalacia： results： results of 24-hour double-probe pH monitoring.Otolaryngol Head Ncec Surg， 1999， 120：860-864.

[11]趙庆华（河北省高碑店市医院耳鼻喉科 074000）浅谈小儿慢性咽喉炎与胃食管反流的关系【中图分类号】R 7 9 7 . 1 1 【文献标识码】A 【文章编号】2 0 9 5 - 1 7 5 2 （ 2 0 1 1 ） 2 2 - 0 2 0 0 - 0 2.

[12]Ozmen S， Demirceken F， Barut Y， et al. Role of laryngoscopy in children with respiratory complaints and suspected reflux[J]. Allergol Immunopathol （Madr）. 2011. doi：10.1016/j.aller.2011.06.006.

[13] Phipps CD， Wood WE， Gibson WS， et al. Gastroesophageal reflux contributing to chronic sinus disease in children： a prospective analysis [J]. Arch Otolaryngol Head Neck Surg， 2000， 126：831-836

[14] Mansfield LE，Stein MR. Gastroesophageal reflux and asthma：apossible reflux mechanism. Ann Allergy，1978，41：224-226.

[15] A. Banaszkiewicz1， L. Dembinski1， A. Zawadzka-Krajewska2， M. Dziekiewicz1， P. Albrecht1， M. Kulus2， A. Radzikowski1 1Department of Pediatric Gastroenterology and Nutrition， Medical University of Warsaw， Poland 2Department of Paediatric Pneumonology and Allergy， Medical University of Warsaw， PolandInternational Conference Advances in Pneumology Bonn， 17-18 June 2011.

[16]Kilic M， Ozturk F， Kirmemis O， et al. Impact of laryngopharyngeal and gastroesophageal reflux on asthma control in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol2013；77（3）：341–5.

[17]Brodsky L， Mckenna. Extraesophageal acid reflux and recurrent respiratory papiloma inchildren.Int J Pediatr Otorhinolaryngol.2005.69：597-605.

[18] Matthew Crapko， Joseph E. Kerschner， MD，Michael Syring， BA， et， al. Role of Extra-Esophageal Reflux in Chronic Otitis Media with Effusion[J]. Laryngoscope， 2007， 117：1419–1423.

[19] Tasker A， Dettmar PW， Panetti M， Koufman JA. Is gastric reflux a cause of otitis media with effusion in children？ [J]. Laryngoscope 2002； 112：1930–1934.

[20] Lieu JE， Muthappan PG， Uppaluri R. Association of re？ux with otitis media in children[J]. Otolaryngol Head Neck Surg， 2005， 133：357-361.

[21] 肖紅俊. 胃食管反流性疾病与分泌性中耳炎发生机制[J]. 现代实用医学，2010，22（8）：843-845.

[22] Mohamed Mohamed Abdel-aziz a，*， Ahmed Mosaad Abd El-Fattah b， Ahmed Fathy Abdalla ca Biotechnology Research Laboratories Division， Gastroenterology Surgical Center， Faculty of Medicine， Mansoura University， Egyptb Otolaryngology Department， Faculty of Medicine， Mansoura University， Egyptc Pediatrics， Faculty of Medicine， Mansoura University， Egyptchildrenwith otitis media with effusion， International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 77 （2013） 1765–1770.

[23]Adamko DlJ，Majaesic CM，Skappak C，et a1.婴幼儿胃食管反l流相关性咳嗽治疗的初步研究.中国当代儿科杂志。2012，14（5）：321-327.

[24]（张晓娜、傅跃先）400016重庆医科大学 深圳市儿童医院耳鼻咽喉科（李兰） DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4106.2013.03.007.

[25]华杜鹃 屈季宁 周涛（武汉大学人民医院）反流症状指数量表和反流体征指数量表在喉咽反流性疾病诊断中的应用研究 中国耳鼻咽喉头颈外科，2013年3月第2卷，第3期。

[26] Knight J， lirely Mo， Johnston N， et al， sensitive pepsin immunoassay for detection of laryngopharyngeal reflux .Laryngoscope， 2005， 115：1473-1478.

[27] 李湘平，陈顺金，王路，等.唾液中胃蛋白酶检测对咽喉反流的诊断价值.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志。2009。44（2）：99.102.

[28] Thomas M. Andrews ， Nicklas Orobello International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 77 （2013） 813–816.

[29] O'Connor JF，Singer ME，Richter JE. The cost-effectiveness ofstrategies to assess gastroesophageal reflux as an exacerbating factorin asthma. Am J Gastroenterol，1999，94：1472-1480.

[30]岳耀光 黄舍银 黄丽芳 蒙周君 广东省东莞市横沥医院耳鼻喉科，联合应用磷酸铝凝胶与多潘立酮治疗喉咽反流性疾病的临床疗效观察 药物与临床2012年6月第9卷18期 广东东莞523460 1673—7210（2012）06（c）—0098-03.

[31]蔡银君（广东省汕头市金平区人民医院）中西医结合治疗喉咽反流临床观察 辽宁中医药大学学报 2011年3月 第13卷 第2期。

[32] 张云峰 李建业 于磊 柯冀腹腔镜下胃底折叠术（ Nissen） 对胃食管反流合并喉咽反流的影响 作者单位： 100730 首都医科大学附属北京同仁医院胸外科 中华临床医师杂志（ 电子版） 2013 年6 月第7 卷第11 期。 DOI： 10.3877/cma. j. issn. 1674-0785. 2013. 11. 021