针对头孢美唑钠体外降解稳定性的研究

单淑连

【摘要】目的： 研究头孢美唑钠的体外降解稳定性，为保证临床使用的安全性提供理论依据。方法： 通过经典恒温试验，应用HPLC法测定头孢美唑钠在不同温度、不同光照、不同相对湿度、不同离子强度条件下以及不同配伍溶液中的杂质总量来确定其稳定性。结果： 头孢美唑钠在不同温度和光照的条件下呈现一级动力学特征，而在不同湿度条件下呈非线性动力学特征。随着离子强度和温度的增加，头孢美唑钠的降解加快；结论： 头孢美唑钠对光、热、湿均不稳定，应于凉暗干燥处密封保存、配制成溶液后应尽快使用。

【关键词】头孢美唑钠 体外降解 稳定性 研究

【中图分类号】R927 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0245-01

头孢美唑钠为第二代半合成头孢菌素类抗生素，与其他头孢菌素类抗生素的主要区别为头孢烯母核的7位α-H被甲氧基取代，可能由于甲氧基的立体阻碍作用，增加了对多种β内酰胺酶的稳定性，故对青霉素类和头孢菌素类抗生素的耐药菌株仍有很强的抗菌活性。此外，对厌氧菌，尤其是脆弱类杆菌的作用较其他头孢菌素类强。临床上主要用于敏感菌引起的败血症、呼吸系统、泌尿生殖系统等的感染性疾病。口服吸收效果很差，故临床使用者均为注射剂型.

一 材料与方法

1、 材料

高效液相色谱仪、检测器、高效液相色谱仪、梯度泵，G1315A二极管阵列检测器，JJ500型电子天平、AB104N型电子天平、紫外可见分光光度示、头孢美唑钠原料、磷酸二氢铵等。

2、方法

2.1检测波长的选择

精密称取头孢美唑钠原料药适量，按照分光光度法测定，在272 nm处有最大吸收。然而相关文献中的测定波长分别为214、 254和272 nm，因此在这3个波长下分别进行有关物质测定。结果表明，用面积归一化法计算，在254 nm下检出的杂质总量较大，杂质个数最多。同时，采用二极管阵列检测器，对样品进行全波长扫描，三维立体图显示在波长约254 nm处，检出杂质个数最多，即8个。因此选择254 nm作为头孢美唑钠有关物质的检测波长。

2、色谱条件

色谱柱为C18柱，采用等度洗脱，流动相为磷酸二氢铵溶液（取磷酸二氢铵5.75 g加水730 mL溶解，加入40%四丁基氢氧化铵4.8 mL，磷酸调节至pH 6）-四氢呋喃-甲醇（734.8： 10 ： 300 ）；检测波长为254 nm；进样量为20μL ；柱温为25℃；流速为0.8mL/min。

3方法的专属性考察

精密称取头孢美唑钠10 mg，置于10 mL量瓶中，加入流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。按USP 32的方法制备破坏样品溶液：精密称取头孢美唑钠原料药10 mg置于10 mL量瓶中，加入0.01molNaOH溶解并稀釋至刻度，水浴95℃加热10 min，取出待冷却后精密量取0.5 mL置于10 mL量瓶中，加入流动相稀释至刻度，摇匀，既得。USP 32指出该破坏溶液出现的降解产物为头孢美唑内酯。

二结果

1、温度对头孢美唑钠稳定性的影响，温度越高，头孢美唑钠的降解速率越大，推算头孢美唑钠在27℃和18℃时的有效期分别为365.2天和719.5天。

2、光照对头孢美唑钠稳定性的影响，按自身对照法计算光照不同时间降解产生的杂质总量，主要成正比例关系，经过相关实验，可以判断出头孢美唑钠在日照和光照的影响下也符合一级动力学降解过程。

3、湿度对头孢美唑钠稳定性的影响，从结果分析，头孢美唑钠的降解与湿度之间并不是简单的线性关系，而是呈现为二次曲线关系，即湿度越小越好。

4、ph值对头孢美唑钠稳定性的影响，从结果分析，头孢美唑钠在PH5-7之间的溶液中相对稳定。

5、离子强度对头孢美唑钠稳定性的影响，从结果分析，头孢美唑钠的杂质总量随着离子强度的增大而增加。

6、在注射用水0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中的稳定性，头孢美唑钠在水溶液中不稳定，可能是因为分子结构中的两个酰胺键发生断裂，可能发生的水解反应。

三讨论

该实验主要利用的是HPLC方法，利用该方法对头孢美唑钠进行了有效的测定，并且在此基础上，参考了其他文献，进而使得色谱条件得到了良好的调整，使其更加优化。USP32色谱条件方法与其他类型的色谱条件方法具有一定的差异，这种方法出峰时间要早于其他方法，而且呈现出来的峰值也相对较好，并且拖尾现象得到有效的缓解，这样就使得头孢美唑钠与其降解产物能够非常好的分离，十分快速的计算出结果。USP32方法十分简单，而且结果真实可靠，可行性比较高，将其应用在此研究中十分有效。

通常情况下，温度越高，化学反应的速率也就越大，由此可以判断出，当温度升高时，头孢美唑钠研究样品降解速率也会相应的变大，经过大量实验证明发现，当温度达到30℃，并且样品降解10天之后，降解杂质已经达到了3.46%，要高于标准规定，从这一点可以看出，温度对其降解稳定性有着十分重要的影响。经过大量的计算得出，当温度处于18℃时，头孢美唑钠降解稳定性最佳，而且具有长期有效性，接近于720天，从这个角度来说，在贮存头孢美唑钠相关药剂时，最好放在比较阴凉的空间中。

光照与日照时间对头孢美唑钠颜色有着重要的影响，经过研究发现，光照时间越长，其颜色逐渐偏向黄色，这其中的杂质也就越来越多。当照度达到4000-5000Lx时，头孢美唑钠的降解速率与日常生活中正常的光照相比要快，这与日照光源的复杂性具有一定的关系。尽管灯光不能使其快速降解，并且保持稳定性，但是这样会影响其疗效，所以在日常生活中，还是应该将其放在避光的位置上，防止头孢美唑钠出现不良反应。

湿度与头孢美唑钠的外表颜色也有一定的关系，通常情况下，湿度越大，其颜色也会逐渐的变为黄色，此外，因为放置时间越来越长，头孢美唑钠逐渐的呈现出粘稠的状态，并且以胶状物的情况展现，与此同时，杂质总量也越来越多。但是湿度与其降解之间的关系并不简单，经过研究试验证明，两者之间的关系呈现出二项式曲线的形式，这可能主要是由于头孢美唑钠吸湿发泡液化逐渐变为胶状物有直接的关系。经过验证，这种关系符合理论要求，但是从实验数据上看，差距比较大，再加之，这种理论所使用的方程并具备实质上的物理意义，另外，头孢美唑钠在不断放置阶段，其降解机制也存在着差异，因此无法直接的判定湿度与其降解之间的具体关系，需要相关人员再进行深度的研究。

如果头孢美唑钠处于的是强酸或者强碱性的环境，则其分子结构会发生比较大的变化，按照USP32方法来推测，其降解之后产生的产物最大的可能就是头孢美唑内酯。经过研究发现，内酯结构在其中并不稳定，如果遇到碱性或者酸性环境，其会发生相应的变化，研究实验证明，当头孢美唑钠在酸性或者碱性环境中，其PH值超过5，但是低于9时，其降解程度相比稳定，在本试验中选择的是7，在此基础上，对其进行离子强度研究。

试验研究发现，离子强度与头孢美唑钠降解所产生的杂质量有着重要的关系，通常随着前者的增加，后者也会随之增多，因为头孢美唑钠在水中主要是以阴离子的状态存在，因此可以判断出头孢美唑钠降解与阴离子在其降解过程中产生催化效应有一定的关系。

参考文献

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