反应温度控制对头孢美唑合成质量及收率的影响

李潇

【摘要】目的：主要研究了反应温度对头孢美唑合成稳定性的影响。方法：采用碘量法的方式测定不同温度条件下7-ACA的穩定性进行观察和分析。结果：在室内温度为20℃的时候持续的进行搅拌48小时，开环物所占的比重在不足20%。如果在室内温度为40℃的条件下对其持续搅拌30小时，开环物的比例就达到了22%，如果在室内温度为60℃的时候搅拌20小时，开环物的含量就超过了35%，如果室内的温度达到了80℃，在持续搅拌7个小时的时候，开环物的含量就会超过40%。结论：头孢美唑的溶液稳定性和温度呈负相关的关系。所以在制备头孢美唑的过程中应该在低温条件下进行，这样才能保证头孢美唑在碱水溶液中的稳定性。

【关键词】7-ACA；β-内酰胺环；碘量法；稳定性

【中图分类号】TQ46o.6 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0029-01

头孢美唑是一种非常常见的抗生素类药物，它是一种半合成头霉素，它对很多细菌都有着非常好的抑制作用，这种药物具有着非常高的稳定性和耐受性，在使用的过程中也不会产生非常明显的副作用，能够对很多疾病有良好的治疗作用，它属于第二代头孢菌类抗生素，和第一代抗生素相比，这种抗生素在活性上更强，同时在临床方面也可以治疗肺炎、支气管炎和腹膜炎以及泌尿系统感染等常见的疾病。

实际上，从β-内酰胺类的抗生素药物在临床上得到使用之后，国内和国外的很多学者都认为它是一种疗效非常好，同时副作用也非常小的抗生素类药物，在这类药物的制备过程中，偶尔会用到改变溶剂、加热和改变溶剂PH值的情况，这会对该物质的稳定性产生非常大的影响，同时其开环物质和蛋白结合所形成的抗原也有可能让患者出现一些十分明显的过敏反应，开环反应中所残留的产物也会在很大的程度上影响聚合程度，聚合反应的不断加强也使过敏反应更加的明显，在本文中主要研究的是在加热条件下头孢美唑的稳定性以及传统的碘量法测定7-ACA在不同温度条件下降解物的具体产量。

1、原理

β-内酰胺环是该类抗生素的结构活性中心，其性质活泼，是分子结构中最不稳定的部分，其稳定性与含水量和纯度有很大关系。β-内酰胺环不稳定是因为四元环张力大和内酰胺键易水解。利用青霉素或头孢菌素分子不消耗碘，而其降解产物消耗碘的性质，采用剩余碘量法测定，以标准对照法计算含量。以7-ACA为例反应原理如下：

第一步：

第二步：

第一步是7-ACA在碱性的条件下进行水解反应，这部反应应该严格按照化学计算的具体量进行。第二部是水解之后的产物在酸性的条件下会和碘发生反应，剩下的碘要用硫酸钠进行滴定，这样也会对空白试验有着非常好的效果，因为该类物质降解的过程中也会大大的影响测定的质量，因此还需要使用样品溶液进行空白样的校正。

2、实验仪器与试药

DF-101集热式恒温磁力搅拌器，电接式温度计，搅拌子，500mL圆底烧瓶，25mL滴定管，1、2、5、20、25mL移液管，碘瓶。碘液（0.02mol/L），硫代硫酸钠（0.02mol/L），醋酸-醋酸钠（HAc-NaAc）缓冲液（pH=4.5），HCl（1mol/L），NaOH（1mol/L），淀粉指示液（新配），7-ACA。

3、实验方法

取7-ACA约0.1g（m1），精密称定，置碘瓶中，加水近10mL，再加入少量的1mol/LNaOH使其恰好全部溶解，加HAc-NaAc缓冲液（pH=4.5）20mL，再精密加入碘液（0.02mol/L）25mL，立即用硫代硫酸钠（0.02mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示液1mL，继续滴定至蓝色消失，记录所消耗的硫代硫酸钠的毫升数V1。

另取7-ACA约0.05g（m2），精密称定，置于50mL的量瓶中，加水及少量1mol/LNaOH溶解，再加水稀释至刻度，摇匀。加入1mol/LNaOH25mL，放置20min后，加入HCl（1mol/L）25mL、HAc-NaAc缓冲液（pH=4.5）100mL，再精密加入碘液（0.02mol/L）125mL，分别在不同的温度下，隔一段时间，分5次，每次精密量取65mL用硫代硫酸钠（0.02mol/L）滴定，记录所消耗的硫代硫酸钠的毫升数V2。

计算公式：

降解产物%=m2/5（V空白-V1）×含量%×0.6720/（m1V空白-V2）-m2/5（V空白-V1）

4、结果

7-ACA分别在20、40、60、80℃下，随时间的变化与碘作用的开环产物所占的百分比的变化的线型关系见图1～4。

5、讨论

用碘量法来测量来测定7-ACA在不同的温度下所产生的开环物的含量，这种方法十分的简单易行，同时在实际的操作中对准确度的控制效果也非常好，所以这种方法在制备的过程中也能展现出非常明显的优势。

在室温20℃时持续搅拌近48h，开环产物所占的比例不超过20%；在室温40℃时持续搅拌近30h，开环产物所占的比例达到22%；在室温60℃时持续搅拌近20h，开环产物所占的比例超过35%；温度升高到80℃搅拌时持续7h左右，开环产物已经超过40%。随着温度的升高开环产物所占的比例也相对的升高。因此在低温条件下，头孢美唑在碱水溶液中是相对稳定的。这一实验的数据为今后头孢美唑的制备及检测提供了一些参考的依据。

在相关人员对其进行研究的时候发现反应的温度缺失会对其制备的质量和回收率产生重大的影响，还有报道称在头孢美唑制备中间体7-ACA的合成过程中反应时的温度对杂质的含量影响是非常大的，反应温度如果在5到8度的时候，产品的杂质含量非常低，同时收效上也有着非常好的效果。如果反应时的温度降低，产品的收率也处在相对比较低的水平杂质的含量也会大大提升，但是这也并不代表温度越高越好，，如果反应的温度在8到12摄氏度的时候，产品的收率就明显呈现出了下降的状态，同时杂质的含量也很高，经过相应的分析之后这种反应中会出现一些杂质，在反应的过程中，对温度进行调整就可以有效的减少杂质的含量，如果反应的温度过高，就会使得整个反应的强度过高，甲硫基的活性也会有所提高，这种方式对控制杂质不能起到非常好的作用。温度最好的范围就是5到8℃。

还有研究显示，在头孢美唑的合成中，二氯甲烷蒸馏温度对反应也会产生一定影响。在进行二氯甲烷减压蒸馏时，受真空度和减压设备排气量的影响，反应瓶内料液的蒸馏温度的控制会有较大的变化。当真空度高、减压设备排气量大时，减压浓缩时料液的蒸馏温度控制得比较低。相反，当真空度低，减压浓缩时，蒸馏料液的温度就高。在二氯甲烷的蒸馏过程中，当反应瓶内物料温度超过5℃的时候，主要杂质S含量增多，所得到的产品的颜色较深。当内部温度控制在0～5℃的范围内时，可以有效的防止主要杂质S的产生，而且蒸馏时间也可以缩短。内部温度控制在-5-0℃的范围内时，杂质含量无明显降低，且蒸馏时间有所延长。因此，选取最佳蒸馏温度为0-5℃。

参考文献

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