大黄蛰虫丸治疗慢性肾衰竭研究概况

李芳芳 王水华 刘永芳

慢性肾衰竭（CRF）是由各种慢性肾脏病（CKD）发展到后期而引起肾功能丧失的最终结果[1]。在CRF进展过程中，特别是在CRF氮质血症期，一些可逆因素如“蛋白尿、高血压、高血糖”等会受到中药复方制剂的干预。在这类中药复方中以大黄蛰虫丸为代表，其药物的组成部分包括杏仁、干地黄、蛰虫、芍药、蛴螬、虻虫、桃仁等。本方经现代药理实验研究表明具有抑制血栓形成、活化纤溶系统、护肝、治肠粘连及对肠道推进功能具有促进作用等，适应证广泛，用于治疗各科疾病。临床实践表明，各种原发性和继发性肾脏疾病所致的CRF患者用大黄蛰虫丸治疗，可使其肾功能得到有效改善[2]。

1.大黄蛰虫丸治疗慢性肾衰竭的理论基础的研究

慢性肾衰在中医学中属“腰痛”、“肾劳”等范畴，慢性肾衰竭的主要中医病机特点为“本虚标实、虚实错杂”，归纳为虚、瘀、湿、毒四方面，“虚”为本病之本“，瘀、湿、毒”为标，本虚以脾肾亏虚为主，本虚前提下瘀血、水湿等浊毒内阻即为标实，正虚为始因，在整个病程过程中“瘀、毒”病机则贯穿其中，尤其是瘀。慢性肾衰竭的病理变化据现代医学研究表明是因肾小球毛细血管腔阻塞， 纤维蛋白沉积于球囊腔内，肾组织缺血缺氧，肾小球球性硬化，纤维组织增生，且血脂在其病理过程中会逐渐升高，使纤维蛋白溶解系统活性降低，而导致微生血管栓塞产生而造成微循环障碍，最终导致肾功能下降[3]。

大黄蛰虫丸，又名大黄蟅虫丸或大黄（庶虫）虫丸。系汉代著名医张仲景所著《金匮要略》之活血化瘀经方，被历版药典所载。方中主药组成中的4 味植物药活血祛瘀，4 味虫类药破血逐瘀，虫类药与草本药的双重作用，发挥祛瘀活血。通经络营卫的协同功效。辅药中的地黄、白芍、甘草等滋养血脉，缓急止痛[4]。诸药合用正如《金匮心典》中所说：“润以濡其干，虫以动其瘀，通以去其闭。”可见本方以活血祛瘀为主， 兼顾缓中补虚[5]。

2.大黄蛰虫丸治疗慢性肾衰竭药理机制的研究

2.1 对转化生长因子-β1表达的影响

生长因子（TGF）-β1被认为是最主要的肾纤维化的致纤维化因子，其过度表达有利于促进肾纤维化的形成和发展，故改善肾纤维化延缓CRF进展也可通过抑制TGF-β1表达实现。孙伟，陈继红[6]等在大黄蛰虫丸对阿霉素肾硬化大鼠TGF-B，mRNA影响的实验研究中发现，通过使用大黄蛰虫丸进行干预治疗，肾组织病理损害减轻，肾小球系膜基质指数明显下降；可降低TGF_B 1的表达。笔者认为，大黄蛰虫丸通过下调TGF-β1，纤维连接蛋白（FN），TGF-β1mRNA 在肾组织中的表达，减轻肾纤维化，延缓CRF进展。

2.2 对足细胞的影响

陈继红， 周栋[7]等应用阿霉素肾病大鼠模型，设立模型组、对照组、大黄蛰虫丸组，检测各组大鼠的尿蛋白定量、尿NAG酶，观察肾组织病理改变，同时对肾组织NF-κBp65 的表达水平进行检测，结果表明，大黄蛰虫丸使尿蛋白的排泄减少，并能有效降低尿NAG酶，改善肾病病理特征，减轻足突的融合，可降低大鼠肾小球NF-κB 阳性细胞数目以及抑制肾小球内核转录因子NF-κB、IκB 的表达而对足细胞起保护作用。

2.3 对肾小管上皮细胞转分化的影响

孙伟等[8]通过对阿霉素肾硬化大鼠系膜基质抑制作用的实验研究，观察大鼠肾组织病理形态，计算系膜基质指数，检测纤维连接蛋白（FN）、胶原IV（COLⅣ）含量，结果表明，大黄蛰虫丸能减轻系膜细胞增生和基质增多及间质纤维化，相比空白组，大黄蛰虫丸明显抑制FN、CoLIV的聚积。笔者认为，大黄蛰虫丸可抑制系膜细胞、系膜基质增生扩张，改善肾功能，而防治肾小球硬化进展。

文献报道，在抗大鼠肾纤维化实验研究中，大黄蟪虫丸能减少尿蛋白，改善肾脏血液循环，还能通过升高6-酮-前列腺素Fla、降低血浆血栓素B2、调脂对前列腺素/血栓素的比例进行调整，以减轻肾脏病理损害，使机体凝血功能的紊乱得到纠正等，从而使抗肾小球硬化的作用得到充分发挥。笔者认为，大黄蛰虫丸可以从多层次、多途径起到抗肾纤维化的作用。

3.大黄蛰虫丸延缓慢性肾功能衰竭进展的临床效果

研究表明，CRF患者的肾功能减退主要分为2个阶段。患者肾小球滤过率（GFR）下降至30～59 mL/（ min·1. 73 m2 ，相当于CKD3a 期和CKD3b 期，即早期的肾功能轻度减退阶段。这一阶段，往往会导致患者BUN（尿素氮）、Scr（血清肌酐）轻度上升。而大黄蛰虫丸可改善肾小球滤过功能，且有利于延缓CRF进展。而另一个阶段相当于CKD 4，5期，为肾功能中、重度减退阶段。

金亚明等[9]将108例CRF患者（ 非透析的CRF患者） 分为治疗组及对照组，治疗组在对照组的用药基础上予大黄蛰虫王进行干预；结果表示，治疗组治疗后Scr、24 h尿蛋白定量、纤溶酶原活化抑制荆（PAI）、血清纤维连接蛋白（FN）、血栓烷B2（啦）、层黏连蛋白（LN）等水平的改变与治疗前相比均有明显好转（P<0.05），且与对照组相比，治疗组TXB2及BUN的下降更为显著（P<0.05）。作者认为，大黄蛰虫丸可以通过延缓肾纤维化，肾脏血流量增加，使肾脏的自由基和肝酐清除率提高，并对血小板聚集具有抑制作用，使血液黏度得到改善，防止血栓形成而有抗凝作用，从而改善肾功能。

陈桂兰[10]等对22例维持性血透高血脂患者予以大黄蛰虫丸治疗，并检测治疗前后的血脂、部分凝血活酶时间（KPTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）等，结果表明，22例患者TC、TG均有一定程度下降，HDL明显上升。笔者认为，大黄蛰虫丸通过调节血脂，减少透析病人心血管并发症，从而延长患者的存活期。

4.小结

综上所述，大黄蛰虫丸是张仲景活血化瘀之经方，目前广泛应用于各科疾病，大黄蛰虫丸治疗CRF药理机制是指大黄蛰虫丸通过抑制TGF-β1 表达，使细胞损伤减轻，调节脂质代谢紊乱，抑制肾小管上皮细胞转分化，其临床疗效主要体现在改善肾功能和CRF相关并发症等方面，研究表明，“肾小球血流动力改变学说、脂质代谢紊乱学说、TGF-β过度表达学说”等为CRF进展的相关机制。但大黄蛰虫丸治疗CRF的机制也可能是“促进ECM 降解”。近年来，大黄蛰虫丸广泛应用于内外妇儿及皮肤等各科疾病的治疗中，不但疗效可靠，且副作用较少，然而，笔者基于大黄蛰虫丸治疗CRF研究概况，大黄蛰虫丸大多局限于实验动物研究，临床研究观察较少，另一方面大黄蛰虫丸适应症过于宽泛（CKD 3～5 期），制约了其临床疗效判定。

参考文献：

[1]Abbord H，Henrich W L.Clinical practice.Stage IV chronic kidney disease[J]. N Engl J Med，2010，362（1）：56.

[2]冯青，万毅刚，蒋春明，等.中药延缓慢性肾功能衰竭进展的机制和效果[J].中国中药杂志，2011，36（9）：1122.

[3]周东民，刘磊.大黄蛰虫丸的临床应用概况[J].山东中医药大学学报，2008，32（5）：439.

[4]范志勇.活血法在慢性肾衰中的运用探讨[J].现代中西医结合杂志，2010，19（12）： 1495-1496.

[5]Liu Y.Renal fibrosis： New insights into the pathogenesisand therapeutics[J].Kidney Int，2006，69（2）：213-217.

[6]陳继红，孙伟，高坤，等.大黄蠊虫丸对阿霉素肾硬化大鼠血栓素B2、6-酮一前列腺素Fla的影响[J].中国中医药信息杂志，2007，14（10）：26-27.

[7]陈继红， 周栋. NF-κB 、IκB 在阿霉素肾病大鼠中的表达及大黄蛰虫丸的干预作用[J]. 中国临床药理学与治疗学，2011，16（1）：22-26。

[8]孙伟，朱萱萱，曾安平，等.大黄蟪虫丸对改良阿霉素肾病肾硬化大鼠模型作用的实验研究[J].中成药，2006，28（1）：8l-86.

[9]金亚明，殷敏.大黄廑虫丸治疗肾纤维化血瘀证的临床研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2009，10（9）：788-790.

[10]陈桂兰，冯松杰，孙伟，等.大黄蛰虫丸对血液透析病人血脂及凝血机制的影响[J]，实用中医药杂志.1998，14（10）：37-38.