益气活血类中药及其有效成分抗肺纤维化实验研究进展

纪娟 巩强进 张念志

摘要：单味中药及其有效成分具有一定的抗肺纤维化作用，其中益气活血类中药在临床上使用频率较高。本文就益气活血中药及其有效化学成分治疗肺纤维化实验研究进行综述，以找到中药防治肺纤维化的作用靶点，为临床治疗提供依据。

关键词：肺纤维化；益气活血；单味中药；有效成分；实验研究；综述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.09.040

中图分类号：R259.63 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）09-0131-04

Experimental Research Progress in Chinese Herbal Medicines with the Effects of Benefiting Qi and Activating Blood Circulation and Their Active Ingredients in Treating Pulmonary Fibrosis JI Juan1， GONG Qiang-jin2， ZHANG Nian-zhi2 （1.Anhui University of TCM， Hefei 230031， China；2.Department of Respiratory Medicine， The First Affiliated Hospital of Anhui University of TCM， Hefei 230031， China）

Abstract：Individual Chinese herbal medicines and the active ingredients have certain effects of anti-pulmonary fibrosis. Chinese herbal medicine with the effects of benefiting qi and activating blood circulation are commonly used in clinic. This article reviewed the experimental researches on Chinese herbal medicines with the effects of benefiting qi and activating blood circulation and the active ingredients in treating pulmonary fibrosis， with a purpose to find the target spot of the TCM treatment for pulmonary fibrosis and provide references for clinical treatment.

Key words：pulmonary fibrosis；benefit qi and activate blood circulation；individual Chinese herbal medicine；active ingredient；experimental research；review

间质性肺疾病是一组病因各异但临床表现和病理过程都极为相似的疾病谱，表现为进行性呼吸困难、肺弥散功能减退，逐渐发展为弥漫性肺纤维化，最终呼吸功能衰竭。目前，西医缺乏有效的治疗手段，并且一些治疗方法有严重的不良反应。近年来，中医药在抗肺纤维化方面发挥出优势，并展现出一定的发展前景。据统计，益气活血法是众多医家治疗肺纤维化的共识[1-3]，现代药理研究亦显示益气活血类中药及其有效成分具有一定抗肺纤维化作用，提示可将此法作为治疗肺纤维化的基本大法，为临床选择有效中药组成复方提供依据。现就益气活血单味中药及其有效成分抗肺纤维化实验研究综述如下。

1 补益肺气类

1.1 黄芪

黄芪味甘、性微温，归脾、肺经，具有补气升阳、益卫固表、托毒生肌、利水消肿等功效，其主要成分

通讯作者：张念志，E-mail：zhangnianzhi6809@sohu.com

包括黄芪皂苷、黄芪多糖等。黄芪总皂苷可调节Th1/Th2型细胞因子的平衡和一氧化氮代谢，提高抗氧化能力，對肺纤维化大鼠肺组织均具有保护作用[4]。黄芪甲苷可抑制肺组织蛋白B的过度表达，对实验性大鼠肺纤维化有很好的治疗作用[5]。黄芪多糖可降低Th2分泌白细胞介素（IL）-4含量，升高Th1细胞因子分泌干扰素-γ（IFN-γ）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α） 含量，通过调整Th1/Th2细胞因子平衡及TNF-α表达起到抗纤维化作用[6]。

1.2 冬虫夏草

冬虫夏草性味甘平，有益肺肾、止咳嗽、补虚损、益精气功效。研究表明，冬虫夏草的主要活性成分是D-甘露醇和虫草酸，其可能通过抑制氧化还原通路的下游因子核因子-κB（NF-κB）的活化，下调TNF-α、诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）等细胞因子的表达，减少脂质过氧化物的释放，以达到抗氧化和减轻肺泡炎的作用，从而抑制炎症及氧化损伤对肺纤维阶段转化生长因子-β1（TGF-β1）的活化，下调结缔组织生长因子（CTGF）表达，减少CTGF与TGF-β1结合，达到抑制细胞外基质（ECM）合成、减轻肺纤维化的作用[7]。

1.3 红景天

红景天味甘、性寒，归脾、肺经，功效益气健脾、清肺止咳、活血化瘀。高山红景天提取物通过抑制TGF-β1诱导A549细胞向间充质细胞转化，进而抑制肺纤维化的进程[8]。红景天水煎剂能抑制大鼠肺纤维化模型肺组织的基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、基质金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）的合成及分泌，能在一定程度上调整MMP-2和TIMP-1的比值使其趋于平衡，可减轻大鼠的肺纤维化[9]。

2 活血化瘀类

2.1 当归

当归味甘辛、性温，归肝、心、脾、肺经，具有补血活血、润肠滑肠、调经止痛之功效，其有效成分包括当归多糖、阿魏酸钠。当归多糖对肺纤维化大鼠的肺功能、肺组织病理学改变、细胞外基质代谢等均有明显的改善作用[10]。阿魏酸钠能有效减轻肺纤维化大鼠肺组织纤维化程度，其机制可能与其抑制肺TGF-βRⅡmRNA的表达，从而阻止Ⅰ型胶原过度沉积有关[11]。当归注射液作用机理可能是通过抑制NF-κB活性，使TGF-βmRNA表达及其蛋白分泌降低，继而减轻肺泡炎症及纤维化的程度[12]。

2.2 丹参

丹参味苦、性微温，入心、肝经，具有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、清心除烦、养血安神之功。丁氏等[13]研究认为，丹参注射液能够减轻肺纤维化可能与下调TGF-β及MMP-9 mRNA的表达有关。丹参素作为丹参的主要单体，对肺纤维化有明显的治疗作用。秦氏等[14]研究表明，丹参素早期应用可减轻大鼠肺纤维化，可能通过抑制TGF-β、Smad3 mRNA和促进Smad7 mRNA的表达而实现。丹参多酚酸盐是从丹参中提取的以丹参乙酸镁为主要成分的水溶性酚类化合物，其可减少氧自由基生成，减轻成纤维细胞增生及胶原蛋白的合成[15]。丹参总酚酸是从丹参中分离得到的水溶性部，其对小鼠肺纤维化的发生发展有一定的抑制作用，其作用机制可能与其抗氧化活性及抑制成纤维细胞分泌胶原蛋白有关[16]。

2.3 川芎

川芎味辛、性温，归肝、胆、心经，具有活血行气、祛风止痛的功效。川芎嗪是从川芎中分离的一种生物碱，可抑制肺纤维化。谷氏[17]研究发现，在肺间质纤维化过程中存在染色体脆性位点基因WWOX和FHIT的改变，而川芎嗪可一定程度抑制其改变，从而起到一定的防治肺间质纤维化作用。

2.4 三七

三七味甘苦，性微温，归肝、胃经，主要功效化瘀止血、活血定痛、补虚强壮。三七总皂苷（PNS）是三七主要有效成分之一，具有抗肺纤维化的作用，能抑制实验性肺纤维化大鼠肺组织中胶原沉积及TGF-β1的异常升高，抑制CTGF的增多，抑制Smad2/3表达[18]。孙氏 [19]研究显示，PNS抗肺纤维化作用机理可能是通过抑制肺组织蛋白酶（Cat）B、CatD和Fas/FasL的活性，调节Bax/Bcl-2的活性，抑制肺上皮细胞的凋亡，促进成纤维细胞的凋亡来实现。

2.5 银杏叶

银杏叶味苦、性平，具有敛肺平喘、活血化瘀止痛功能。银杏叶提取物（GBE）中的有效成分银杏黄酮和萜内酯等对肺纤维化具有一定的抑制作用。GBE对大鼠肺纤维化不同时间点肺组织中MMP-9及TIMP-1的表达均有一定程度的降低作用，可能通过调整MMP-9及TIMP-1的相对平衡关系而抑制纤维化[20]。熊氏等[21]研究认为，GBE对肺纤维化大鼠肺组织的保护作用可能与其能降低血清中TNF-α、IL-6等致炎、致纤维化的细胞因子表达水平有关。

2.6 姜黄

姜黄味辛苦、性温，归肝、脾经，功效活血行气、通经止痛。姜黄素是从姜黄根茎中提取的有效成分，有防治肺纤维化作用。金氏等[22]研究表明，姜黄素可通过调整肺组织内凋亡相关因子的含量，减少异常活动的细胞凋亡以达到治疗肺纤维化的作用。黄氏等[23]发现，姜黄素可能是通过促进组织蛋白酶K （CatK）表达，降解过度分泌的细胞外基质（ECM），从而减少肺部胶原的过度沉积，以发挥抗小鼠肺纤维化的作用。

2.7 莪术

莪术味辛苦、性温，归肝、脾经，功效破气行血、消积止痛。莪术醇是由莪术、姜黄等中药中提取的化学成分，可抑制人胚肺成纤维细胞MRC-5增殖，可能与其影响细胞DNA复制有关，进而影响细胞产生胶原的能力，达到抗肺纤维化的作用[24]。莪术油能上调CatK的表达，诱发细胞凋亡和抑制增殖，减少肺腺癌A549细胞胶原分泌，改变细胞周期变化，抑制细胞大量增殖[25]。

2.8 水蛭

水蛭味咸、苦，性平，归肝经，功效破血通经、逐瘀消积。水蛭抗肺纤维化作用可能通过降低TGF-β、TNF-α蛋白表达，下调TGF-β1 mRNA基因表达，降低纤维黏连素（FN）、层黏连蛋白（LN），使羟脯氨酸（HYP）合成减少，从而减少ECM沉积[26]。李氏等[27]實验发现，水蛭可能通过减少凝血酶在肺内的表达，抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1生成及活性，使重组尿激酶型纤溶酶原激活物活性升高，减少纤维蛋白沉积，对肺纤维化大鼠肺组织具有保护作用。

2.9 虎杖

虎杖味微苦，性微寒，归肝、胆、肺经，功效利湿退黄、清热解毒、散瘀止痛、化痰止咳。宋氏等[28]研究发现，虎杖通过促进血清中IFN-γ的分泌，抑制IL-4的分泌，从而调节Th1/Th2细胞因子失衡，使肺泡炎和肺纤维化病变减轻。金氏等[29]认为，虎杖对肺纤维化的干预作用可能是通过降低各个时间段肺成纤维细胞MMP-2 mRNA和TIMP-1 mRNA的异常高表达，并调整MMPs/TIMPs的失衡，促进过度沉积的ECM降解，从而延缓甚至抑制肺纤维化的进程。白藜芦醇是一种生物性很强的天然多酚类物质，在虎杖中的含量最为丰富。白藜芦醇可通过TGF-β1/含Ⅰ型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（ADAMTS-1）信号通路降解肺组织Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原而发挥抗肺纤维化的作用[30]。

2.10 灯盏细辛

灯盏细辛具有活血化瘀、通经活络、消炎止痛之功。灯盏细辛可降低低氧环境下缺氧诱导因子1α（HIF-1α）蛋白的表达，并部分通过p-smad2信号通路抑制Ⅰ型胶原、TIMP1蛋白生成[31]。灯盏花素为灯盏细辛中提取的黄酮类成分，是一种较强的活血化瘀成分，其可抑制肺内炎症反应、总胶原纤维和Ⅰ型胶原纤维的合成，对博来霉素所致大鼠肺纤维化具有一定的预防作用[32]。

2.11 西红花

西红花酸能通过阻断血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）介导的TGF-β1/细胞外调节蛋白激酶1/2（ERK1/2）通路的激活进而抑制大鼠肺成纤维细胞的增殖、转化和胶原的合成，对肺纤维化存在一定的治疗作用[33]。

3 小结

近年来，中药抗肺纤维化已展现出较为广阔的前景，其有效成分的抗纤维化作用及其机制研究也取得了一定进展。但中医药防治肺纤维化的研究还存在一定的问题：①单味中药的研究主要局限在动物实验方面而缺少临床研究；②目前研究仅限于单味中药，对复方及如何将有效抗纤维化中药联用的研究较少，无法体现中医治疗整体辨证论治的方法和优势；③实验动物大多采用气道滴入博来霉素造模，未造出相应的病证结合的模型，无法体现出中医辨证论治思想；④中药含有多种有效成分，对有些中药发挥作用的有效成分无法认识。对此，今后研究还应深入进行，如中医对肺纤维化的诊断和证型的统一、中药有效成分间的相互配伍关系、有效成分的作用靶点及分子机制、大规模多中心随机双盲对照的临床研究等。总之，挖掘抗肺纤维化的中药及研究其作用机理任重道远。

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（收稿日期：2014-07-11；编辑：梅智胜）