核苷（酸）类似物治疗与全程管理对乙型肝炎病毒相关性肝癌术后临床结局的影响

王保健 江建宁 苏明华 吴晓莉 钟少华李仕华 卢爱连 莫燕燕 梁鹏 谢榕 陆慧洁 黄艳芬

·临床与基础研究·

核苷（酸）类似物治疗与全程管理对乙型肝炎病毒相关性肝癌术后临床结局的影响

王保健 江建宁 苏明华 吴晓莉 钟少华李仕华 卢爱连 莫燕燕 梁鹏 谢榕 陆慧洁 黄艳芬

目的 探讨核苷（酸）类似物（NAs）治疗与全程管理对乙型肝炎病毒（HBV）相关性肝细胞癌（HCC）术后临床结局的影响。方法 病理确诊HBV相关性肝癌术后患者43例，术前血清HBVDNA均≥1000拷贝/mL，肿瘤直径＞5cm11例、直径≤5cm32例；术后接受NAs抗病毒治疗与全程管理。拉米夫定（LAM）治疗7例，阿德福韦酯（ADV）11例，替比夫定（LDT）6例，恩替卡韦（ETV）17例，LAM+ADV1例，ADV+ETV1例。每3个月检测HBVDNA、HBV血清学标志物、肝功能、甲胎蛋白、B超（CT或MRI），观察随访至临床终点事件（肝癌术后复发、死亡）的发生或达最后访视日期。寿命表法计算病毒学突破、临床结局（肝癌术后复发、死亡）的年发生率及累积发生率。结果 43例患者平均随访2.5年（6个月—8年）。（1）全程管理过程中11.63％（5/43）患者发生病毒学突破，1、3、5年累计发生率分别为：5％，12.17％，22.51％，经挽救治疗后，均在3个月内HBVDNA阴转。（2）最后访视日期时90.7％（39/43）患者HBVDNA低于检测下限（＜1000拷贝/mL），ALT均值39U/L。（3）肝癌复发5例（其中4例复发时发生病毒学突破），1年内复发1例，1-2年内复发4例，年复发率4.8％，1、3、5年累计复发率分别为2.5％、14.5％、14.5％。（4）3例死亡，其中1例死于肝癌复发，2例死于上消化道大出血，年病死率2.8％，1、3、5年生存率分别为97.5％、90.4％、90.4％。结论 NAs抗病毒治疗与全程管理可降低HBV相关性肝癌术后肝癌复发率，延长生存期。

CHB；核苷（酸）类似物；肝癌；复发；全程管理

肝癌发病率在全球恶性肿瘤中居第五位，病死率居第三位，全球每年超过70万人死于肝癌，而超过一半是在中国［1］。在我国，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是原发性肝癌的主要原因。尽管手术切除是目前治疗肝癌的首选，但是肝癌术后年复发率约15％～20％，5年累积复发率可达80％～90％，总体5年生存率仅为55％［2，3］。怎样才能更好地提高肝癌术后生存率，降低病死率和复发率呢？本研究将探讨长期核苷（酸）类似物（NAs）治疗与综合管理对HBV相关性肝癌术后临床结局的影响。

资料和方法

一、研究对象

研究对象入选标准：①慢性乙型肝炎（CHB）诊断符合我国2010年《中国慢乙肝防治指南》［4］；②肝细胞癌（HCC）首次手术，诊断由术后常规病理证实，病理诊断符合中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》［5］；③患者术前未行抗病毒治疗（包括口服NAs和皮下注射干扰素），且术前血清HBVDNA均≥1000拷贝/mL；④依从性好，能定期随访。剔除标准：①术后至复发前使用过肝动脉化疗栓塞术（TACE）或其他抗肿瘤治疗；②合并人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）或丁型肝炎病毒（HDV）感染；③合并其他器官恶性肿瘤或严重疾病；④术前使用抗病毒治疗的患者。

二、治疗与随访管理

具体内容包括：①HBV相关性肝癌术后接受规范NAs抗病毒治疗；②对患者定期监控相关指标，每3m检测HBVDNA、HBV血清标志物、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、甲胎蛋白（AFP）及肝脏超声检查，如果有可疑结节，随时做超声造影、CT或者磁共振，密切追踪观察结节大小变化；③进行综合管理，随访管理过程中，应答不佳及出现病毒学突破的患者选用没有交叉耐药的NAs或者联合没有交叉的NAs；同放射科、超声科、病理科、肝胆外科专家搭建会诊转诊平台，早期发现、早期确诊肝癌复发，并早期再次外科治疗，术后继续回本研究队列抗病毒治疗和随访管理；④观察随访至临床终点事件（肝癌术后复发、死亡）的发生或达最后访视日期。

三、统计学方法

使用SPSS16.0寿命表法计算病毒学突破、临床结局（肝癌术后复发、死亡）年发生率及累积发生率。

结果

一、患者一般情况

本研究始于2006年10月，2014年10月止。本课题组研究队列患者符合入选标准停药67例，剔除肝癌术后未复发、随访＜6m者24例，纳入满足本研究方案的HBV相关性肝癌术后患者43例，平均随访2.5y（6m～8y），拉米夫定（LAM）治疗7例，阿德福韦（ADV）11例，替比夫定（LDT）6例，恩替卡韦（ETV）17例，LAM+ADV1例，ADV+ETV1例；最后访视日期时，90.7％（39/43）患者HBVDNA低于检测下限，见表1。

表1 患者一般情况

二、临床结局

（一）病毒学突破5例（11.63％）患者发生病毒学突破，1、3、5年累计发生率分别为5％、12.17％、22.51％，经挽救治疗后，均在3m内HBVDNA阴转。

（二）肝癌复发与死亡肝癌复发5例（其中4例复发时发生病毒学突破），1y内复发1例，1～2y内复发4例，年复发率4.8％；复发时肿瘤直径均≤5cm；3例死亡，其中1例死于肝癌复发，2例死于上消化道大出血，年病死率2.8％。

表2 HBV相关肝癌患者术后复发率及生存率

讨论

HCC是我国常见的恶性肿瘤之一，HBV是HCC的主要病因，但HBV的致癌机制至今尚不清楚，目前认为主要有以下几种［6-9］：①长期反复持续病毒感染导致细胞炎症和坏死，强烈刺激了染色体和基因的随机性改变，从而导致肝细胞的恶性转化；②HBVDNA整合到宿主基因组中，削弱细胞生长的控制机制，增加细胞基因的不稳定性；③HBV的X基因表达产物（HBx）通过参与细胞周期调控，有效阻断p53介导的细胞凋亡、影响细胞线粒体功能等，导致肝细胞癌变；④HBV可增强外源性致癌因子的作用，从而强化HBV与其它致癌因素的协同作用。目前有很多研究报道显示［10，11］，HBV相关性肝癌手术切除术时的HBVDNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，肝癌术后复发与HBV感染密切相关，并影响患者的预后生存。值得注意的是，本研究中，5例（11.63％）患者发生病毒学突破，1、3、5年累计发生率分别为5％、12.17％、22.51％，经挽救治疗后，均在3m内HBVDNA阴转，而其中4例病毒学突破时发生肝癌复发。本课题组前期研究表明［12］，同一病肝不同段HBVtDNA、HBVcccDNA水平及cccDNA/tDNA分布差异较大。由此可见，HBV相关性肝癌即使手术治疗后，如未积极进行NAs抗病毒治疗，术后HBV的持续感染可使肝癌再发的机会增加，提示HBV相关性肝癌术后进行NAs抗病毒治疗可以预防、降低肿瘤多中心复发的发生率，提高患者生存率

有研究报道［13，14］，持续HBV感染、持续或间断上升的天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平、有无NAs抗病毒治疗史以及NAs耐药是HCC术后复发的高危因素。而随着NAs抗病毒治疗时间的延长，HBV基因变异耐药的风险也随之增加，甚至可以引发病情恶化（HBVDNA病毒学突破、AST升高等），KimSH等［15］的研究认为，手术前后积极接受抗病毒治疗能够延长肝癌患者的生存期。因此有必要对HBV相关性肝癌术后患者进行严格的抗病毒治疗和严密的随访管理，尽早发现病情变化，及时处理。本研究中43例HBV相关性肝癌术后患者，经过全程密切随访管理，5例肝癌复发（4例同时发生病毒学突破），均为小肝癌（肿瘤大小均≤5cm）；及时同放射科、超声科、病理科、肝胆外科专家搭建会诊转诊平台，早期发现、确诊肝癌复发，并尽早再次外科治疗。而这5例复发患者中，1例失访，1例复发术后死亡，3例术后继续回到本研究队列中抗病毒治疗和管理（目前均存活，平均随访2.2y）。冯钜涛等［16］研究中，HBV相关性肝癌术后抗病毒治疗1、3、5年累计复发率分别为14.8％、24.1％、37％，柯阳等［17］研究显示，HBV相关性肝癌术后抗病毒治疗1、3、5年累计生存率分别为92.1％、84.4％、79.1％。本研究结果显示，HBV相关性肝癌术后进行NAs抗病毒治疗与全程管理，1、3、5年肝癌累计复发率分别为2.8％、14.5％、14.5％，均比既往研究报道肝癌术后抗病毒治疗的复发率低；1、3、5年生存率分别为97.3％、93.2％、93.2％，均比既往研究报道肝癌术后抗病毒治疗的生存率高。

因此，在HBV相关性肝癌患者手术治疗后，应积极进行NAs抗病毒治疗与全程管理，能够最大限度地控制HBVDNA低于检测下限和稳定肝功能，可降低术后肝癌复发率，延长生存期，对肝癌患者预后具有非常重要的意义。

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2 Fan，ST，Mau Lo C，Poon RT，et al.Continuous improvement of survival outcomes of resection of hepatocellular carcinoma：a 20-year experience.Ann Surg，2011，253：745-758.

3 Kudo M.Adjuvant therapy after curative treatment for hepatocellular carcinoma.Oncology，2011，81（Suppl 1）：50-55.

4 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会，慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中国医学前沿杂志（电子版），2011，3：66-82.

5 中国抗癌协会肝癌专业委员会.原发性肝癌的临床诊断与分期标准.中华肝脏病杂志，2001，9：324.

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10 Chen CJ，Yang HI，Su J，et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA，2006，295：65-73.

11 Shao YY，Chen PJ，Lin ZZ，et al.Impact of baseline hepatitis B viral DNA levels on survival of patients with advanced hepatocellular carcinoma.Anticancer Res，2011，31：4007-4011.

12 郭稳稳，江建宁，苏明华，等.肝脏各段肝细胞内 HBV cccDNA和HBV tDNA水平分布.肝脏，2011，16：54-56.

13 曾钦，董忠谊，邹金金，等.肝癌乙肝病毒感染患者术后预后的多因素分析.广东医学，2011，32：2651-2654.

14 Liaw YF，Sung JJ，Chow WC，et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease.N Engl J Med，2004，351：1521-1531.

15 Kim SH，Choi SB，Lee JG，et al.Prognostic factors and 10-year survival in patients with hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy.J Gastrointest Surg，2011，15：598-607.

16 冯钜涛，李君，方天翎，等.阿德福韦酯对 HBV 阳性肝细胞癌根治术后预后的影响.中国现代医生，2012，50：50-51，54.

17 柯阳，钟鉴宏，游雪梅，等.抗病毒治疗对乙型肝炎病毒相关性肝细胞癌患者根治性术后的影响.中国肿瘤临床，2013，40：1184-1188.

2015-01-07）

（本文编辑：赖荣陶）

广西自然科学基金资助项目（2010GXNSFD013046，桂科自0832117、桂科青0832037）

530000 广西医科大学第一附属医院感染性疾病科

江建宁，Email：jjianning@163.com